CDC — Virology, PHV-Virus.

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Virologie

Hantaviren

Hantaviren gehören zur Bunyavirus Familie von Viren. Es gibt 5 Gattungen in der Familie: Bunyavirus, Phlebovirus, Nairovirus, Tospovirus und Hantavirus. Jede besteht aus negativen abgetasteten, einzelsträngige RNA-Viren. Alle diese Gattungen umfassen Arthropoden übertragene Viren, mit Ausnahme von Hantavirus, die Nager übertragen ist.

Wie andere Mitglieder der Familie Bunyavirus werden Hantaviren umhüllte Viren mit einem Genom, das aus drei Einzelstrang-RNA-Segmente bezeichnet S (klein), M (mittel) besteht, und L (groß). Alle Hantavirus-Gene werden in der negativen (Genom komplementärer) sense kodiert. Die S RNA codiert das Nucleocapsid (N) -Protein. Die M-RNA kodiert ein Polyprotein, die cotranslational abgespaltenen ist die Hüll-Glycoproteine ​​G1 und G2 zu liefern. Die L RNA codiert das L-Protein, das als das virale Transkriptase / Replikase wirkt. Innerhalb Virionen werden die genomischen RNAs von Hantaviren zu komplexen gedacht mit dem N-Protein helikalen Nukleocapside zu bilden, die zwischen dem 5 ‘und 3’-terminalen Sequenzen der einzelnen genomischen Segment aufgrund Sequenzkomplementarität zirkularisieren.

Hantaviren replizieren ausschließlich in der Wirtszelle Zytoplasma. Eintritt in Wirtszellen wird angenommen, dass durch Bindung von Virionen an zelluläre Rezeptoren und anschließende Endozytose auftreten. Nucleocapside werden in das Cytoplasma von pH-abhängigen Fusions des Virions mit der endosomalen Membran eingeführt. Die Transkription von viraler Gene wird durch Assoziation des L-Proteins mit den drei Nukleokapsid Spezies initiiert. Neben Transkriptase und Replikase Funktionen wird das virale L-Protein auch gedacht, eine Endonuclease-Aktivität spaltet zellulären Boten-RNAs (mRNAs) zur Herstellung von verkappten Primern Transkription viraler mRNAs zu initiieren verwendet zu haben. Und folglich "Kappe snatching"Werden die mRNAs von Hantaviren geglaubt gekappt werden und enthalten 5 ‘terminale Verlängerungen ohne Matrize extrem langsam. Die viralen N und L mRNAs werden gedacht Translation an freien Ribosomen zu unterziehen, während die M-mRNA im endoplasmatischen Retikulum übersetzt. G1 und G2 Glykoproteine ​​bilden Heterodimere und werden dann aus dem endoplasmatischen Retikulum zum Golgi-Komplex transportiert, wo Glykosylierung abgeschlossen ist. Das L-Protein produziert im Entstehen begriffenen Genome durch Replikation über eine positive Sense-RNA-Zwischenstufe. Hantavirions sind vermutlich durch Assoziation von Nukleokapsiden mit Glykoproteinen in den Membranen des Golgi eingebettet zu bilden, durch Knospung in den Golgi-Zisternen gefolgt. Naszierenden Virionen werden dann in sekretorischen Vesikeln an die Plasmamembran transportiert und durch Exozytose freigelassen.

Hantaviren HPS Verursachung

Dünnschliff-elektronenmikroskopische Aufnahme von Sin Nombre-Virus-Isolat, einem Erreger der Hantavirus-Lungensyndrom (HPS). Aus dem 1993 Ausbruch des HPS im Südwesten der Vereinigten Staaten.
Foto mit freundlicher Genehmigung von Cynthia Goldsmith, Sherif Zaki und Luanne Elliott

Sin Nombre-Virus (SNV) wurde zum ersten Mal von Nagetieren auf dem Gelände eines der anfänglichen HPS Patienten in der Four Corners Region gesammelt isoliert. Die Isolierung wurde durch Blindpassage erreicht Hirschmaus und die anschließende Anpassung an das Wachstum in Vero E6-Zellen. Zusätzliche Virusstämme wurden ebenfalls isoliert worden aus P. maniculatus im Zusammenhang mit einem Todesfall in Kalifornien und P. leucopus aus der Nähe einer wahrscheinlichen Infektion eines Falls New York. Black Creek Canal-Virus wurde isoliert aus S. hispidus in der Nähe der Residenz eines menschlichen Fall in Dade County, Florida gesammelt.

Andere Hantaviren

Mehrere Mitglieder der Hantavirus-Gattung verursachen verschiedene Formen der hämorrhagischen Fieber mit renalem Syndrom (HFRS). eine alte Krankheit zum ersten Mal im Jahr 1913. Die vier Viren in Russland beschrieben, die mit HFRS verbunden sind, die jeweils für die Region benannt, von wo sie zum ersten Mal isoliert wurden, haben unterschiedliche primäre Nagetier-Hosts: Apodemus agrarius (Das gestreifte Mausfeld) für Hantaan-Virus, Rattus norvegicus (Die Ratte Norwegen) und Rattus rattus (Die schwarze Ratte) für Virus Seoul, Clethrionomys glareolus (Die Bank Wühlmaus) für Puumala-Virus, und Apodemus flavicollis (Die Gelbhalsmaus Feld) für Dobrava-Virus. Hantaan-Virus aus Korea und Dobrava aus Slowenien Virus sind mit einer schweren Form von HFRS durch Nierenversagen charakterisiert verbunden, dass ein Lungenödem und disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC), mit geschätzten Mortalitätsraten von 5% bis 15% vorangehen kann. Eine moderate Form von HFRS verursacht durch Seoul-Virus ist (was, zusammen mit seinem Gastgeber, weltweit vertrieben wird) verantwortlich für Tausende von Eurasian Fälle jährlich. Serologischen Beweis für eine Infektion mit Seoul artigen Hantaviren wurde bei Nagetieren in den großen Städten der Vereinigten Staaten, und das Virus wurde vor kurzem verwickelt in menschlichen Fälle von HFRS in Baltimore gefunden. Ein Bericht wurde auch Seoul-Virus mit einer chronischen Nierenerkrankung in Verbindung gebracht. Eine milde Form von HFRS, durch Puumala-Virus verursacht, ist verantwortlich für die Nephropathie epidemica in Skandinavien, mit einem geschätzten Mortalitätsrate von 1% bis 3%.

Eigenschaften einiger bekannter Hantaviren

Epidemiologie in der Virologie Labor

Während des Ausbruchs im Jahr 1993 der endgültige Beweis, dass der Erreger der HPS war ein neues Hantavirus erhalten einen genetischen Nachweis-Assay verwendet wird. Oligonucleotid-Primer wurden auf der Basis von Regionen des M-Segment (G2 codierende Region) entwickelt unter Hantaviren erhalten und wurden in einer verschachtelten RT-PCR-Assay verwendet, um Hantavirus-spezifischen DNA-Fragmenten aus RNA aus den Geweben von Patienten extrahiert amplifizieren. Die amplifizierten DNA-Fragmente wurden dann sequenziert. Vergleichende und phylogenetische Analysen der abgeleiteten Sequenzdaten zeigten, dass die Hantavirus mit dem HPS Ausbruch (SNV), die ein neuartiges Virus am ehesten im Zusammenhang mit Prospect Hill-Virus (PHV) war. Darüber hinaus wurde zwischen den menschlichen HPS Fällen und dem Virus beherbergte byperidomestic eine direkte genetische Verbindung hergestellt P. maniculatus Nagetiere. Charakterisierung von Hantavirus genetischen Sequenzen aus menschlichen Geweben gewonnen gezeigt, daß diese Sequenzen mit denen von Nagetieren am Standort des Patienten vermutliche Infektion erfasst identisch waren. Diese Charakterisierung wurde fortgesetzt Identifikation der Infektionsstelle zu erleichtern, wenn mehr als eine solche Funkstelle existiert, und daher konzentrieren sich die öffentliche Gesundheit Antwort. Diese Techniken auch Implikation eines bestimmten Nagetier-Host in Bereichen von überlappenden Hosts ermöglichen.

Sin Nombre-Virus-Sequenzierung

Die gesamte genomische Sequenz von SNV wurde anschließend unter Verwendung von RNA, extrahiert aus Autopsiematerial sowie RNA, extrahiert aus der Zellkultur-adaptierten Virus bestimmt. Die L RNA ist 6562 Nucleotide (nt) lang; die M-RNA ist 3696 nt lang; und die S-RNA 2059-2060 nt lang. Interessanterweise, wenn der Prototyp-Sequenz (NMH10) von SNV in Geweben von einer HPS Fall festgestellt wurde, verglichen mit der Sequenz des SNV Isolat (NMR11, isoliert in Vero E6-Zellen aus P. maniculatus in der Residenz des gleichen Fall eingeschlossen) wurden nur 16 Nukleotid-Veränderungen gefunden, und keine dieser Änderungen führten zu Veränderungen in den Aminosäuresequenzen von viralen Proteinen. Es war in dem Anpassungsprozess angenommen, dass die Zellkultur, die Auswahl der SNV-Varianten, die optimal in Zellkultur wachsen würde auftreten, und ausgewählte Varianten würden genetisch vom parentalen Virus unterscheiden. Obwohl NMH10 und NMR11 in der Proteinsequenz, die identisch sind, Nukleotidsubstitutionen in nichttranslatierte Regionen des Genoms könnte für veränderte virale Phänotypen verantwortlich sein, wie könnte in Protein-Glykosylierung oder Virus Membrankomponenten verändert.

Die verschachtelte RT-PCR-Test während der anfänglichen HPS Ausbruch entwickelt vorgesehen, um eine schnelle Methode zur genetischen Charakterisierung neuartiger Hantaviren, die keine Virus-Isolat erforderlich war. Zahlreiche neue Hantaviren wurden durch RT-PCR in Nagetiergeweben nachgewiesen, aber noch mit der menschlichen Krankheit assoziiert zu sein. Dazu gehören El Moro Canyon-Virus mit der westlichen Ernte Maus verbunden sind (Erntemäuse megalotis ), Tula Virus mit Microtus arvalis und M. rossiaemeridionalis. Rio Segundo Virus mit der mexikanischen Ernte Maus (R. mexicanus ), Isla Vista-Virus mit dem California Wühlmaus (M. californicus ) Und Prospect Hill-ähnliche Viren in Microtus Spezies.

Die phylogenetische Analyse

Die phylogenetische Analyse der Alten Welt und amerikanischen Hantaviren gibt an, dass die Beziehung zwischen Hantaviren mit der Phylogenie ihrer Nagetierwirten entspricht. Viren von Nagetieren zur Unterfamilie gehör Murinae sind monophyletic als Hantaviren von arvicoline und Sigmodontinae Nagetiere sind, was darauf hindeutet, dass die langfristige Virus-Nagetier Koevolution stattfindet. Hantavirus Evolution wird am besten verstanden, als Co-Evolution innerhalb bestimmter Linien in den Nagetieren Muridae. Die scheinbare Kopplung zwischen Hantaviren und ihre Nagetierwirten schlägt vor, dass Viren von Sigmodontinae Nagern einen gemeinsamen Vorfahren teilen, wie Viren aus der Unterfamilie Wühlmäuse und Murinae tun. Diese Kupplung hat auch eine geographische und klinische Korrelat: in der Alten Welt murine Nagetieren Viren, einschließlich Hantaan-Virus (HTNV), Seoul-Virus (SEOV) und Dobrava-Virus, sind im Zusammenhang mit HFRS in Eurasien. Im Gegensatz dazu von New World Sigmodontinae Nagetieren Viren, einschließlich SNV Black Creek Canal-Virus (BCCV) und Bayou-Virus (BAYV) werden mit HPS in Nord- und Südamerika verbunden. Diese Unterscheidung kann für neu entdeckte HPS-ähnliche Krankheiten, die die Suche nach einem Nagetier Host verengen und Krankheit Auswirkungen auf die verschiedenen neuen Viren weisen darauf hin genetisch von Nagetieren verstärkt werden.

Sequenzdivergenz

Nachweis und Charakterisierung von Sin Nombre-like Viren in P. maniculatus und P. leucopus Populationen haben, dass mehrere phylogenetische Abstammungslinien von SNV existieren in Nordamerika, und in einigen Fällen sind ähnliche Viren in beide erkannt gezeigt Peromyscus Spezies. Sequenzdivergenz unter SNV-Gene wurde so hoch wie 23% Nukleotid Unähnlichkeit und 7% Aminosäure Unähnlichkeit erwiesen. Vergleich von SNV-Sequenzen mit anderen Hantaviren bietet keine offensichtliche Erklärung, warum SNV und verwandte Viren verursachen HPS während andere Hantaviren mit HFRS verbunden sind. Die Entwicklung eines reversen Genetik System zur Manipulation von Virusgenomen und einem Tiermodell zur Untersuchung der Pathogenese wird notwendig sein, den molekularen Mechanismus (e) von SNV Pathogenität zu definieren.

Genomische Reassortierung von RNA-Viren mit segmentierten Genome ist gut dokumentiert und hat das Potenzial, Viren mit veränderten biologischen Aktivität, Wirtsbereich und Krankheit Potential zu erzeugen. Zum Beispiel Segment Neusortierung unter Influenza-Virus-Stämme (Antigenshift) wird als für Influenza-Pandemien verantwortlich zu sein. Genomische Reassortierung unter SNV-Varianten bekannt ist in der Natur vorkommen, aber die genaue Rolle von genomischer Reassortierung in der Epidemiologie von HPS und HFRS ist nicht bekannt.

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