Gallenblasenkrebs im 21. …

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Gallenblasenkrebs im 21. Jahrhundert

1 Abteilung für Pathologie & Labormedizin, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, Kanada S7N 0W8
2 Abteilung für Chirurgie, University of Alberta, Edmonton, AB, Kanada T6G 2B7
3 Abteilung für Medizinische Onkologie, Abteilung für Medizinische Onkologie, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, Kanada S7N 0W8
4 Abteilung für Chirurgie, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, Kanada S7N 0W8

Empfangene 13. Juni 2015; Überarbeitete 7. August 2015; 12. August 2015 angenommen

Akademische Herausgeber: Massimo Aglietta

Copyright © 2015 Rani Kanthan et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel unter der Lizenz Creative Commons. die es erlaubt die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium, sofern die ursprüngliche Arbeit richtig zitiert wird.

Abstrakt

Gallenblasenkrebs (GBC) ist eine seltene Erkrankung in den meisten der Welt, obwohl sie die häufigste und aggressivste Bösartigkeit der Gallenwege. Eine frühzeitige Diagnose ist für eine verbesserte Prognose wesentlich; jedoch indolent und unspezifischen klinischen Präsentationen mit einem Mangel an pathognomonische / predictive Röntgen Merkmale ausschließen oft eine genaue Identifizierung der GBC in einem frühen Stadium. Als solches bleibt GBC ein hoch lethal Krankheit, mit nur 10% aller Patienten bei einer Stufe zugänglich chirurgische Resektion präsentiert. Unter dieser ausgewählten Bevölkerung, weitere Verbesserungen im Überleben während des 21. Jahrhunderts sind auf aggressive radikale Operation mit verbesserter Operationstechniken. In diesem Papier werden die derzeit verfügbaren Literatur des 21. Jahrhunderts auf PubMed und Medline eine detaillierte Zusammenfassung der Epidemiologie und Risikofaktoren, Pathogenese, klinische Präsentation, Radiologie, Pathologie, Management und Prognose von GBC zur Verfügung zu stellen.

1. Einleitung

Gallenblasenkrebs ist die häufigste bösartige Tumor der Gallenwege weltweit [1]. Es ist auch die aggressivsten Krebs der Gallenwege mit der kürzesten mediane Überlebenszeit von dem Zeitpunkt der Diagnose [2]. Diese schlechte Prognose ist teilweise auf eine aggressive biologische Verhalten und einem Mangel an empfindlichen Screening-Tests für die Früherkennung, was zu verzögerten Diagnose im fortgeschrittenen Stadium [3] fällig. Die einzige Chance für eine vollständige Heilung ist durch chirurgische Resektion; jedoch bei der ersten Präsentation, nur 10% der Patienten sind Kandidaten für eine Operation mit kurativer Absicht [2]. Auch unter denen für Resektion, die anatomische Komplexität des portobiliary Lebersystem, die Morbidität / Mortalität mit Leberresektion verbunden sind, und die Risiken von Tumor-Ausbreitung an zweiter Stelle zu Tumor Manipulation hindeuten eine hohe Sterblichkeitsrate [4]. Zusätzlich unter denen, die chirurgische Resektion nicht unterziehen, bleiben die Rezidivrate hoch [2].

Dieses Papier fügt dem Körper vorhandenen Literatur in Gallenkarzinome Bewußtsein dieser ungewöhnlichen aber ansonsten potentiell heilbaren Krankheit zu verbessern. In dieser Arbeit untersuchen wir Eckpunkte der Epidemiologie und Risikofaktoren, Pathogenese, klinischen Präsentationen, Imaging Ergebnisse, Pathologie und Prognose von Gallenblasenkrebs mit besonderem Schwerpunkt auf Fortschritte in der Behandlung von Gallenblasenkrebs durch evidenzbasierte Bewertungen im 21. veröffentlicht Jahrhundert (2000-heute).

2. Methodik

Eine systematische Überprüfung der veröffentlichten medizinischen Literatur PubMed und Medline mit wurde mit den Suchbegriffen «Gallenblase» durchgeführt, und «Krebs [OR] Karzinom» mit einem besonderen Schwerpunkt auf Übersichtsartikel. Sekundäre Referenzen aus diesen Publikationen erhalten wurden durch eine manuelle Suche und Bewertung als relevant identifiziert. Fallberichte abgesehen von seltenen pathologischen Einrichtungen wurden überwiegend ausgeschlossen. Manuskripte mit Schwerpunkt auf Gallenblasenkrebs wurden in diesem Bericht enthalten sind, während diejenigen, die ausschließlich auf der Gallenwege malignen Erkrankungen gewidmet wurden ausgeschlossen. Ausgewählte relevante Auszüge aus Schlüssel Onkologie Treffen (American Society of Clinical Oncology, European Cancer Congress, Gastrointestinal Cancer Symposium, Weltkongress für Magen-Darm-Krebs, und Society of Surgical Oncology Sitzung) wurden ebenfalls überprüft. Wir haben überwiegend seit 2000 unsere Suche auf Publikationen beschränkt Konzepte von Gallenblasenkrebs im 21. Jahrhundert zu überprüfen.

3. Epidemiologie und Risikofaktoren

Nach Schätzungen der American Cancer Society vorschlagen 10.910 neue Fälle von GBC wird in den Vereinigten Staaten im Jahr 2015 mit 3.700 Todesfälle [5] diagnostiziert werden. Gallenblasenkrebs ist dreimal häufiger bei Frauen als bei Männern [1. 6]. Bei den Frauen höher Trächtigkeit und Parität erhöhen das Risiko für diesen Krebs zu entwickeln [7]. Die Häufigkeit von Gallenblasenkrebs steigt mit dem Alter [1]. Innerhalb der Vereinigten Staaten, ist GBC häufiger bei mexikanischen Amerikanern und Indianern, zwei Populationen, die auch höhere Raten von Gallensteinen haben. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose ist 72, mit mehr als zwei von drei Menschen mit GBC über dem Alter von 65 Jahren [5].

Die Pathogenese der Gallenblasenkrebs ist wahrscheinlich multifaktoriell, wobei kein Faktor einzigen ursächlichen identifiziert.

Risikofaktoren für Gallenblasenkrebs kann in vier große Kategorien unterteilt werden, wie in der folgenden Liste mit Anmerkungen versehen, einschließlich (1) Patientendaten, (2) Gallenblase Anomalien, (3) Patienten Belichtungen, und (4) Infektionen [1. 8. 9].

Risikofaktoren für die Entstehung von Gallenblasenkrebs sind wie folgt aufgeführt: (1) Demographische Faktoren: (a) fortgeschrittenes Alter, (b) das weibliche Geschlecht, (c) Übergewicht, (d) Geographie: südamerikanisch, Indien, Pakistan, Japanisch, und Koreanisch, (e) Ethnizität: Kaukasiern, South-Western Indianer, Mexikaner und Amerikaner, (f) genetische Veranlagung. (2) Gallenblasenhydrops Pathologien / Anomalien: (a) Cholelithiasis, (b) Porzellan Gallenblase, (c) Gallenblase Polypen, (d) angeborener Gallen Zysten, (e) Pancreaticobiliary maljunction Anomalien. (3) Exposures: (a) Schwermetalle, (b) Medikamente: Methyldopa, OCP, Isoniazid, und Östrogen, (c) das Rauchen. (4) Infektionen: (a) Salmonellen. (B) Helicobacter.

3.1. Demographische Faktoren

Eine auffällige geographische Variabilität ist weltweit in der Prävalenz von Gallenblasenkarzinom beobachtet. Regionen eine hohe Inzidenz von Gallenblasenkrebs Berichterstattung sind Delhi, Indien (21,5 / 100.000), La Paz, Bolivien (15,5 / 100.000), Süd Karachi, Pakistan (13,8 / 100.000) und Quito, Ecuador (12,9 / 100.000) [1] . Hohe Preise sind in Chile (27 / 100.000), Polen (14 / 100.000), Japan (7 / 100.000) und Israel (5 / 100.000) [6] berichtet. Nordindien, Korea, Japan und Mittel- / Osteuropa einschließlich der Slowakei, der Tschechischen Republik und Slowenien haben auch berichtet, eine höhere Prävalenz als der weltweite Durchschnitt [1]. Im Gegensatz dazu ist selten, Gallenblasenkrebs in der westlichen Welt (USA, Großbritannien, Kanada, Australien und Neuseeland) mit Inzidenzraten von 0,4-0,8 bei Männern und 0,6 bis 1,4 bei Frauen pro 100.000 [10]. Im Einklang mit dieser, eine retrospektive Analyse von der Internationalen Agentur für Krebsforschung Raten von männlichen Gallenblase Krebssterblichkeit identifiziert Erhöhung nur in Island, Costa Rica, und Korea mit rückläufigen Raten in allen anderen untersuchten Ländern [11]. Diese geographische Variabilität ist sehr wahrscheinlich auf die Unterschiede in Umweltbelastungen und einer regionalen intrinsische Prädisposition für Karzinogenese [7]. Diese genetische Veranlagung wird vorgeschlagen, aus der Bevölkerungswanderungsmuster in Zentralasien / Himalaya durch Beringstraße während der letzten Eiszeit stammen [12]. Allerdings, auch wenn solche Muster der Prävalenz beobachtet werden, gibt es keine wahre verbindender Faktor, der diese ungewöhnliche geografische Verteilung erklärt. Alternativ kann diese Variabilität zu Ernährungsfaktoren zurückzuführen sein, mit Diäten hoch in Kalorien, Kohlenhydrate, rotem Fleisch, Öle und roten Chilischoten ein höheres Risiko zu verleihen. Die Einnahme von grünem Blattgemüse und Früchte kann schützend sein [9]. Im Einklang mit dieser Beobachtung ist Fettleibigkeit ein anerkannter Risikofaktor für die Entwicklung von Gallenblasenkrebs. Für jede 5-Punkte-Anstieg des BMI, das relative Risiko von durch 1,59 für Frauen und 1,09 für Männer [7 Gallenblasenkrebs erhöht sich entwickeln. 13].

3.2. Gallenblasenhydrops Pathologien
3.2.1. Cholelithiasis

Der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung von Gallenblasenkrebs ist Gallensteine, mit einem 8.3x höheres Risiko als die allgemeine Bevölkerung [6]. Unter den Patienten mit Gallenblasenkrebs, haben 70-90% eine Geschichte von Cholelithiasis [8. 9]. Größere Steine ​​bedeuten ein höheres Risiko, mit Steinen gt; 3 cm beträgt 9,2-10,1 mal größer als Steine lt; 1 cm [1]. Dieses erhöhte Risiko ist höchstwahrscheinlich zurückzuführen auf größere lokale epithelialen Reizungen. Gallensteine ​​und Gallengangsteinen sind die Hypothese aufgestellt chronische Entzündung zu verursachen Dysplasie führt. Der genaue Mechanismus, durch den Cholelithiasis verursacht / prädisponiert Gallenblasenkrebs fraglich bleibt. Vielleicht chronische Schädigung der Schleimhaut durch mechanische Kräfte, die durch die gallstone ausgeübt wird, kann [8] beteiligt sein. Zwischen 0,5 bis 1,5% der Patienten, die eine einfache Cholezystektomie für die mutmaßliche Cholelithiasis unterziehen sind übrigens entdeckt Gallenblasenkrebs zu haben [1]. Autopsy Studien haben eine 1-2% Inzidenz von Gallenblasenkarzinom bei Patienten mit Cholelithiasis [8] offenbart.

3.2.2. Chronische Entzündung

Eine chronische Entzündung ist ein wichtiger Faktor bei der Krebsentstehung betrachtet, DNA-Schäden verursachen, Gewebeproliferation und Zytokin und Wachstumsfaktor-Release. Eine weitere Folge der chronischen Entzündung ist Ablagerung von Kalzium in der Gallenblasenwand, wodurch die Gallenblase einen bläulichen Farbton zu entwickeln und zu fragil die «Porzellan Gallenblase.» Während weniger als 1% der Gallenproben diese Änderung zu demonstrieren, ist es häufig (

25%) mit Gallenblasenkrebs in Verbindung gebracht. Nur Proben mit gepunkteten Verkalkung auf Bildgebung betrachtet werden potenziell «premalignant» als transmurale Verkalkung weniger wahrscheinlich ist, maligne Erkrankung zu entwickeln [7].

Chronische Entzündungserkrankungen wie primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) berichtet, mit einer höheren Inzidenz von GBC zugeordnet werden. Es wird daher empfohlen, dass Patienten mit PSC jährlichen Gallenblase Überwachung Screening mit Ultraschall für die Erkennung von abnormalen Läsionen unterziehen sollte [7].

die Assoziation zwischen chronischer Cholezystitis und Gallenblasenkrebs gegeben, wird es die Frage, ob Routine prophylaktische Cholezystektomie ein effektiver Weg, um maligne Erkrankungen verhindern kann. Seretis et al. versucht, diese Frage zu beantworten, indem die Prävalenz von Metaplasie in Routine Cholezystektomie Proben überprüft und fand eine erhöhte Prävalenz von dysplastischen Veränderungen, Gallenblase Wandverdickung und Mikrolithiasis in Proben mit metaplastischen Funktionen. Mikrolithiasis ist jedoch eher zu asymptomatischen als macrolithiasis und damit die Praxis eines Cholezystektomie für alle symptomatischen Cholezystitis Patienten durchführen kann die Bevölkerung nicht das größte Risiko der Behandlung werden im Gegensatz zu denen die Behandlung mit übrigens Mikrolithiasis auf abdominale Bildgebung entdeckt [14] .

3.2.3. Gallenblasenhydrops Polyp

Während fast 5% aller Erwachsenen Gallenblase Polypen haben, sind die meisten Pseudo ohne neoplastische Potenzial: cholesterolosis (60% Gallenblase Polypen), Adenomyosis (25%) oder entzündliche (10%) [7]. Andere mögliche Gallenblase Polypen sind nichtneoplastische (hyperplastische und entzündlichen) und neoplastischen Polypen (Adenome, Myome, Fibrome und Lipome). Differenziert nichtneoplastische von bösartigen / präkanzerösen Polypen ist ein wichtiger wichtige präoperative diagnostische Herausforderung dar [15]. Gutartige Adenome, die zusammen 4% aller Gallenblase Polypen, eine unklare Rolle bei der neoplastischen Transformation spielen; Allerdings schlägt die Abwesenheit von Restadenomen in Schleimhaut neben Adenokarzinom diese Tumoren nicht eine Rolle in der Karzinogenese in allen Fällen spielen kann [7].

Polypen mit einem Risiko einer malignen Transformation sind in der Regel schnell wachsenden und gt; 10 mm groß und einsam / sessile Polypen bei Patienten mit Gallensteinen der im Alter von 50+ Jahren [7]. Der allgemeine Konsens Leitlinien für die Entfernung der Gallenblase Polypen sind Polypen gt; 10 mm in der Größe, Patienten, die älter als 60 Jahre sind, das Wachstum auf dem seriellen Abbildungs ​​erhöhen und / oder die Anwesenheit von Gallensteinen. Diese Vorschläge sind jedoch nicht fest evidenzbasierten Konsensusrichtlinien. Eine kürzlich veröffentlichte Studie legt nahe, dass Polypen größer als 2 cm sind eher hochgradigen Dysplasien / Bösartigkeit und die Autoren, dass alle Polypen abzuschließenden Hafen gt; 2 cm entfernt werden sollten, während jene lt; 2 cm können alle 3-6 Monate [16] durch serielle Ultraschall verfolgt werden. Im Gegensatz dazu weisen andere Autoren darauf hin, dass bis zu 40% der malignen Gallen Polypen sein kann lt; 1 cm groß und somit Patienten mit einem Polyp von 5-10 mm sollten nicht von Untersuchung ausgeschlossen werden [17].

Zusammenfassend sind also zwei Behandlungsmöglichkeiten zur Behandlung von Polypen verfügbar lt; 10 mm: (i) Cholezystektomie zur symptomatischen Gallenblase Polypen unabhängig von ihrer Größe oder (ii) serielle Ultraschalls bis zum Polyp erreicht eine Größe von

3.2.4. Pancreaticobiliary Maljunction Anomalies

Pancreaticobiliary maljunction (PBM) ist eine abnorme Vereinigung der Gallenwege und der Bauchspeicheldrüse Kanäle außerhalb der Duodenalwand befindet, in dem ein Schließmuskel nicht vorhanden ist. Diese angeborene anatomische Anomalie ermöglicht Pankreas Flüssigkeiten in das Gallensystem zum Rückfluss, chronische Entzündungen und genetische Veränderungen verursacht, was zu erhöhten Zellproliferation in Hyperplasie / Dysplasie / Karzinom führt. Diese Anomalie kann durch cholangiography entweder mit ERCP (ERCP) oder Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) oder durch endoskopische Ultraschall (EUS) Bildgebung [7] nachgewiesen werden. EUS zeigt zwei verdickten Schichten mit Epithelhyperplasie und subseröse Fibrose, mit oder ohne eine dritte Schicht, die eine echoarm hypertrophen Muskelschicht enthält [10]. Etwa 10% der Patienten mit Gallenblasenkrebs haben diese Anomalie [7]. Diese Patienten haben auch eine höhere Frequenz von Kras Mutationen [18].

Unter den nicht-PBM Patienten kann Pancreaticobiliary Reflux sekundär auftreten zu einem langen gemeinsamen Kanal oder hohe Zusammenfluß von Pancreaticobiliary Kanäle (HCPBD). Eine Kanallänge von größer als 8 mm ist häufiger bei Patienten mit Gallenblasenkrebs (38%) im Vergleich zu normalen Gallenblasen (3%) [10]. Bei diesen Patienten wird angenommen, dass Pancreaticobiliary Reflux starke Reizung der Gallenblase Schleimhaut verursacht.

3.3. Exposures

Eine Reihe von Substanzen haben die Hypothese aufgestellt, das Risiko von Gallenblasenkrebs zu erhöhen, einschließlich Schwermetalle und Radon. Es hat sich gezeigt, dass Patienten mit Gallenblasenkrebs haben signifikant geringere Mengen an Selen und Zink und ein höheres Niveau von Kupfer, Blei, Cadmium, Chrom und Nickel in Serum und Galle im Vergleich zu Patienten mit Cholelithiasis. Während Selen und Zink Antioxidantien sind, sind die verbleibenden Schwermetalle gut erkannt Karzinogene [9. 19].

Arbeiter in Öl, Papier, Chemie, Schuh-, Textil- und Celluloseacetat Faserherstellung haben ein erhöhtes Risiko für Gallenblasenkrebs zu entwickeln. Tabak ist auch allgemein anerkannt ein signifikanter Risikofaktor sein. Drogen einschließlich Methyldopa und Isoniazid können zusätzlich das Risiko von GBC erhöhen. Die Risiken im Zusammenhang mit der Einnahme von oralen Kontrazeptiva bleibt umstritten [7. 9. 19].

3.4. Infektion

Ein Zusammenhang zwischen Helicobacter Infektion der Galle und der Gallenblase Karzinogenese kann auf eine bakterielle induzierten Abbau von Gallensäure in Beziehung gesetzt werden; bleiben jedoch genauen Mechanismen schlecht verstanden [6]. Leber-Egel, insbesondere Chinesischer Leberegel und Opisthorchis viverrini. wurden in Krebs der Gallenblase [7] gebracht.

Chronische bakterielle Cholangitis, in der Regel aufgrund Salmonellen und Helicobacter. erhöht das Risiko von Gallen Malignität. Die Kolonisierung durch Bakterien kann das Risiko einer malignen Transformation erhöhen, da die Mikroorganismen Gallenbestandteile abbauen durch Gallensalze hydrolysieren und bilden Karzinogene. Chronische Typhus Trägerstatus ist somit ein bedeutender Risikofaktor, mit 6% der Träger der Entwicklung dieser Krebs (ein 12-fach erhöhtes Risiko) [7].

4. Pathogenese

Gallenblasenkrebs in der Gallenblase Fundus (60%), Körper (30%), oder Hals (10%) [20] entstehen können. Die Entwicklung von Gallenblasenkrebs wird vorgeschlagen, über einen Zeitraum von 5 bis 15 Jahren auftreten, mit Gewebeveränderungen einschließlich Metaplasie, Dysplasie, Carcinoma in situ und invasiven Krebs [7].

Die Anatomie der Gallenblase ist einzigartig und prädisponiert den Krebs direkte Invasion als histologisch die Gallenblase Wand einer Schleimhaut, Lamina propria, glatte Muskulatur, perimuscular Bindegewebe und Serosa besteht: beachten Sie den Mangel an Submukosa in der Gallenblase. Darüber hinaus ist kein serosa vorhanden, wo die Gallenblase in die Leber misst und als solche direkte Infiltration von Gallenblasenkrebs in die Leber ist die häufigste Form der direkten lokalen Ausbreitung ist [18. 21].

Muster der Verbreitung. Verbreitung von Gallenblasenkrebs erfolgt über vier Strecken: (a) lokale Invasion der Leber oder anderen nahe gelegenen Strukturen, (b) lymphatischen Verbreitung, (c) Peritonealdialyse zu verbreiten, und (d) hämatogene Streuung. Direkte Verlängerung der Gallenblasenkrebs umfasst typischerweise die Leber (Segmente IV und V), Gallengang, Duodenum, Kolon, Parietalwand und / oder Baucheingeweide [1. 8]. Lebermetastasen ist meist das Ergebnis direkter Leber und Portal-Darm-Trakt Invasion. Portal-Darm-Trakt Invasion kann auch das Ergebnis von lymphatische Ausbreitung sein [22].

4.1. Molekulare Pathogenese
4.1.1. Biologische Pathways

Zwei verschiedene unabhängige biologische Pfade basierend auf morphologische, genetische und molekulare Beweis zu Gallenblasenkrebs führen, sind die Hypothese aufgestellt: (1) eine Dysplasie-Karzinom-Sequenz sich aus metaplastischen Epithel und (2) ein Adenom-Karzinom-Sequenz [23. 24].

Theorie # 1. In der chronisch entzündeten Gallenblase ist Metaplasie gemeinsame, in mehr als 50% vorliegt. Ähnlich wie Metaplasie des Magens tritt Gallenblase Metaplasie in zwei Formen: Magen-Darm-Typ und Typ [24]. Chronisch entzündete Gallenblasen (beide Dusel-verseuchten und sporadisch), die beide pyloric Drüse und intestinale Metaplasie zum Ausdruck bringen können; jedoch Dusel-verseuchten Gallenblasen häufiger intestinale Metaplasie und p53-Mutationen als sporadische Gallenblase Krebserkrankungen [25] zum Ausdruck bringen. Allerdings bleibt die genaue Beziehung zwischen Metaplasie und Dysplasie schlecht etabliert.

Die erste Theorie besagt, dass Dysplasie Carcinoma in situ (CIS) fortschreitet, die invasive wird. Diese Theorie wird durch die Erkenntnis gestützt, dass mehr als 80% der invasiven Karzinome Gallenblase haben angrenzenden Regionen der GUS und Epitheldysplasie [26]. Eine Studie zeigte die Anwesenheit von Metaplasie, Dysplasie und CIS neben dem Krebs in 66%, 81,3% und 69% betragen. Dysplasien haben molekulargenetische Beweise, die Progression in Richtung CIS unterstützt. Es ist gut bekannt, dass Gallen Dysplasie typischerweise über einen Verlauf von 15 bis 19 Jahre zu invasivem Krebs fortschreitet [27].

Theorie # 2. Im Gegensatz dazu weniger als 3% der Frühkarzinome haben Adenomatöser Reste, was darauf hindeutet, diesen Mechanismus begrenzte Bedeutung bei der krebserregenden Weg hat. Es bleibt keine Möglichkeit, die von ihnen zur Vorhersage der malignen Transformation unterzogen werden. Im Gegensatz zu etablierten karzinogen Wege in der Darmkrebs [28], bleibt sie in der Literatur diskutiert, ob oder nicht Adenome wahre Vorläufer von invasiven Karzinomen Gallenblase sind. Nur 1% der Cholezystektomie Exemplare haben adenomatösen Polypen als präneoplastischen Läsionen [6].

4.1.2. Genetische Mutationen

Die genauen genetischen Veränderungen beteiligt an der Entwicklung von Gallenblasenkrebs werden kaum verstanden. Eine Vielzahl von genetischen Veränderungen sind in der Gallenblasenkrebs einschließlich Onkogen-Aktivierung, Tumor-Suppressor-Gen-Hemmung, Mikrosatelliteninstabilität, und die Methylierung von Gen-Promotor Bereichen wahrscheinlich verwickelt. Mehr als 1.281 genetische Mutationen wurden in Gallenblasenkrebs [23] identifiziert. Spezifische Gene in der Karzinogenese beteiligt sind in Tabelle 1 [23 zusammengefasst. 26. 29 -37]. Frühe sind molekulare Veränderungen gedacht, um p53-Mutation, Cyclooxygenase-2 (COX-2) Überexpression, mitochondriale DNA-Mutationen und Hypermethylierung von Promotoren in Tumor-Suppressor-Gene, mit späteren Ereignissen einschließlich Inaktivierung der fragile Histidin Trias (FHIT) und Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor umfassen 2A (CDKN) Tumor-Suppressor-Gene sowie Verlust der Regionen auf den Chromosomen 9, 18 und 22 Dysplasien führt weiterhin zu Überexpression von p16 [23].

Tabelle 1: Zusammenfassung der wichtigsten Gene in Gallenblase verwickelt Karzinogenese als in der veröffentlichten Literatur (2000-heute).

Wie viele Malignitäten, Kras und TP53 sind die besten beschriebenen Gene in Gallenblase Krebs in Verbindung gebracht. Karzinogene Wege können umfassen (1) Entzündung sekundär zu Gallensteinen führen zu p53 Mutationen und schließlich Karzinom, (2) Punktmutation Kras Beitrag zur Hyperplasie dann Karzinom als bei Patienten mit anomalen Kreuzung Pancreaticobiliary Kanal ist, und (3) neoplastischen Foci in der Gallenblase Polypen Sekundär gesehen Kras Mutation [7].

Epigenetik kann eine besondere Rolle in der Gallenblase Karzinogenese spielen. Methylierungsmuster des Tumorsuppressor-Gene p16, APC, MGMT, hMLH1, RARbeta2 und p73 wurden in 72% der GBCs und 28% der chronischen Cholezystitis, obwohl selten in normalen Gewebe [38 detektiert. 39]. Im Einklang mit der globalen Prävalenz Variabilität wurden Raten von Methylierungs verglichen GBC Patienten aus Chile im Vergleich zu den Vereinigten Staaten, und ein signifikanter Unterschied in der Methylierung von APC (42% versus 13%) und p73 (14% versus 40%) wurde identifiziert , eine einzigartige geographische abhängige Biologie hindeutet. Es wird angenommen, dass der Methylierungsgrad im gesamten Verlauf von chronischen Cholezystitis durch die Entwicklung von Metaplasie akkumuliert [38].

Die Rolle der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) in der Karzinogenese von Gallenblasenkrebs bleibt schlecht beschrieben, mit der Literatur berichten MSI Raten zwischen 0 und 40% der Fälle; die größte und jüngste Studie eine Prävalenz von 7,8% berichtet. Moy et al. eine starke Korrelation zwischen den globalen DNA-Methylierung berichtet, wie lange setzt element-1 (LINE-1) und den Verlust von Mismatch-Reparaturproteine ​​was darauf hindeutet, dass die Methylierung verursacht Silencing dieser Gene [40] gemessen. Es wird vorgeschlagen, dass MSI bei Patienten häufiger sein kann GBC sekundär zu anormalen Anatomie entwickelt und ist nicht mit Lynch-Syndrom in Verbindung gebracht. Es gibt keine berichteten signifikanten Unterschied in der Tumorgrad, Tumorstadium und das Gesamtüberleben in Gallenblasenkrebs-Patienten mit oder ohne MSI.

Verlust der Heterozygotie (LOH) wurde in einer Reihe von Tumorsuppressorgenen in Gallenblasenkrebs einschließlich Chromosomen 1p34-36 beschrieben (p73 ), 3p (VHL , RAR-beta , RASSF1A. und FHIT ), 5q21 (APC ), 8p21-23 (PRLTS und FEZ1 ), 9p21 (p15 , p16 ), 9q (DBCCR1 ), 13q14 (RB ), 16q24 (WWOX und FRA16D ) Und 17p13 (p53 ) [29].

Auch im Zusammenhang mit Gallenkrebs sind sporadische Berichte, die weniger bekannte Gene verwickeln. In Gallenblasenkrebs, die Expression von ADAM-17 ist in Tumoren mit einem hohen histologischen Grad und pT-Stadium sowie kürzere Gesamtüberlebenszeit [41 erhöht. 42]. Die ADAM-Gen-Familie, von denen das bekannteste Mitglied ist ADAM-17, wurde in der Regulation der ECM-Umbau und die Zellmigration beteiligt. ADAM-17 (Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Converting-Enzym, TACE) spaltet TNF-alpha aus seinem Vorläufer und gibt EGFR-Liganden, Amphiregulin und Heparin-bindender epidermaler Wachstumsfaktor (HB-EGF).

High Mobility Group Protein A2 (HMGA2) ist ein nonhistone Chromatin Protein beteiligt bei der Tumorentstehung, Invasion und Metastasierung von Tumoren. Zou et al. statistisch höhere Expression von HMGA2 in Gallenblasenkrebs zeigte im Vergleich zu normalem Gewebe, Polypen und chronische Gallenblasenentzündung. Er zeigte auch deutlich zurückgegangen Expression von CD9 bei Krebserkrankungen im Vergleich zu gutartigen Gewebe [43]. Mobilitäts verwandtes Protein-1 (MRP1 aka CD9) ist ein Glykoprotein, das an die Transmembran- 4 -Superfamilie gehört und zur Tumorprogression verwandt.

Somit Zusammenfassend setzt der Pathogenese der Gallenblasenkrebs erkrankt verstanden werden. Als chronische Entzündung als wichtiger Akteur in der Karzinogenese erkannt verursacht DNA-Schäden und Gewebeproliferation mit Cytokinen und Wachstumsfaktor-Release, vielleicht Forschung haben in alternative Wege durchgeführt werden, wie die Entschlüsselung der Immunüberwachung mit besonderem Bezug auf intra- und interzellulären Zelle «Rattern» was kann die früheste Veränderung sein, die in der Karzinogeneseweg auftritt. Das Gebiet der Zellsignalisierung was in der Signaltransduktion im Immunsystem ist noch in der Pathogenese von Gallenkrebs erforscht werden.

5. Staging

Eine Anzahl von Zwischenspeichersysteme wurden für Gallenblasenkrebs einschließlich Nevin des Staging-System (Tabelle 2) [44], der japanischen biliäre Surgical Society Staging-System (Tabelle 3) [1 beschrieben. 45] und das TNM des American Joint Committee on Cancer (Tabelle 4) [46].

Tabelle 2: Nevin Inszenierung.

Tabelle 3: Japanische biliäre Gesellschaft für Chirurgie Staging-System.

Tabelle 4: TNM.

6. Klinische Präsentation

Gallenblasenkrebs stellt in der Regel eine von drei Möglichkeiten: (a) Malignomverdacht präoperativ, (b) Bösartigkeit für die mutmaßliche gutartige Erkrankung durchgeführt versehentlich bei Cholezystektomie entdeckt, und (c) diagnostizierte Malignität übrigens bei pathologischen Untersuchung folgende Routine Cholezystektomie [6]. Mehr als zwei Drittel der Patienten mit Gallenblasenkrebs werden während der Operation oder postoperativ nur diagnostiziert [47]. Symptomatische Patienten am häufigsten mit fortgeschrittener Krankheit, einer Wahrheit, die nicht stark in den letzten 85 Jahre [48] geändert hat. Bei Präsentation ist Gallenblasenkrebs oft ähnlich wie Gallenkolik oder chronische Gallenblasenentzündung. Im rechten oberen Quadranten oder Magenschmerzen ist das häufigste Symptom (54-83%), gefolgt von Ikterus (10-46%), Übelkeit und Erbrechen (15-43%), Anorexie (4-41%) und Gewichtsverlust ( 10-39%) [1]. Ikterus führen kann entweder durch direkte Invasion der Gallenwege oder von Metastasen zu Ligamentum hepatoduodenale [6]. Nur 3-8% der Patienten haben eine tastbare Masse [1]. Unter den Patienten, die symptomatisch präsentieren, werden die Tumoren typischerweise rückte mit 75% operierbarem sein [6]. Unter den Patienten mit einer präoperativen Diagnose Syndrom Mirizzi, 6-27,8% der Patienten wird eine endgültige Diagnose von Gallenblasenkrebs haben [1].

Unerkannte Gallenblasenkrebs wird am häufigsten übrigens nach Routine Cholezystektomie diagnostiziert. Der Mangel an präoperativen klinischen Verdacht und das Fehlen spezifischer klinischer oder serologischer Marker auf Anamnese und körperliche Untersuchung sind wahrscheinlich Faktoren für fortgeschrittenen Stadium Diagnose beitragen.

7. Diagnostische Bildgebung

7.1. Ultraschall

Ultrasonography ist am häufigsten die erste diagnostische Studie erhalten, wenn Gallenblasenerkrankung vermutet wird. On Ultraschall kann Gallenblasenkarzinom eine von drei Erscheinungen haben: (1) eine Masse zu ersetzen oder die Gallenblase eindringt, (2) eine intraluminale Gallenblase Wachstum / Polyp, oder (3) eine asymmetrische Gallenblase Wandverdickung. In fortgeschrittenen Erkrankung, Sensitivität und Spezifität von Ultraschallbildgebungs beträgt 85% und 80% betragen; jedoch in frühen Krankheitsstadium, Ultraschalluntersuchung oft nicht etwas Ungewöhnliches zu erkennen, vor allem, wenn der Tumor ist flach oder sessile und ist mit Cholelithiasis assoziiert [6]. Hochauflösende der kontrastverstärkten Sonografie genau identifiziert zu 70-90% der polypoid Gallenblase Läsionen auf [49]. Cholesterin Pseudo sind in der Regel mit einem dünnen Stiel gestielte, lt; 1 cm in maximaler Durchmesser und mehrere in Reihe mit Ultraschallbefund von Echogenität ohne hintere Schallschatten. Im Gegensatz dazu sind bösartige Polypen in der Regel sessile, allein, und gt; 1 cm [20]. Die kontrastverstärkte Ultraschalluntersuchung mit Perflubutan hat, in der Gallenblasenkrebs zeigt kontinuierliche Färbung während des Tumors und einer «Eruption Zeichen» [10] beschrieben. Abgesehen von seiner diagnostischen Nutzen kann Sonografie Informationen für Krankheit Inszenierung bieten, indem das Ausmaß der Gallenwege Beteiligung zu definieren und das Vorhandensein von Leber, arterielle oder Pfortader Invasion bestätigt.

Endoskopische Ultraschall (EUS) ist derzeit die endgültige Bildgebungsverfahren in der Inszenierung von Gallenblasenkrebs, für die präzise Bildgebung und Erwerb einer feinen Nadel Aspiration (FNA) Biopsie ermöglicht. Ultraschall- oder CT-gesteuerte Biopsie der Masse Läsionen hat eine diagnostische Genauigkeit von 80-90% [8]. Ein Scoring-System wurde von Choi et al entwickelt. das Risiko von Tumor Polypen, basierend auf Schichtstruktur, Echomuster, Polyp-Marge, Polyp Stiel, Vorhandensein von Gallensteinen, Geschlecht, Alter und Anzahl der Polypen, mit einem Cut-off Wert von 6 verleiht, eine Sensitivität und Spezifität von 81 vorherzusagen % und 86% [50].

Neuere Technologien gehören die kontrastverstärkte harmonischen EUS (CEH-EUS) Gallenblase Polypen zu charakterisieren. Diese Modalität hat eine höhere Genauigkeit als EUS mit einer Empfindlichkeit von 93,5% und eine Spezifität von 93,2% [51]. Dazu gehören auch Echtzeit-Elastographie mit Schallstrahlungskraft Impuls (ARFI), die mit hoher Intensität verwendet fokussierten Ultraschall Gewebesteifigkeit in einer Vielzahl von Organen, um zu bestimmen, bösartige von gutartigen [10] zu unterscheiden.

7.2. CT-Scan

Die häufigste bewertende Bildgebung in der Gallenblasenkrebs ist die CT-Scan, die Nutzung von denen im Laufe der Zeit zugenommen hat [52]. CT-Scan kann nützlich sein bei der Diagnose und Staging von Gallenblasenkrebs. Diese Bildgebungsverfahren kann Leber oder Leberpforte Invasion, Lymphadenopathie, und die Beteiligung der benachbarten Organe erkennen. Vier Muster von Gallenblasenkrebs haben auf CT-Scan beschrieben: (a) eine polypoide Masse innerhalb der Gallenblase Lumen (15-25%), (b) fokale Wandverdickung, (c) diffuse Wandverdickung (20% Gallenkrebs) und (d) eine Masse ersetzt die Gallenblase (40-65%). Diese Ergebnisse sind jedoch auch Funktionen von entzündlichen Erkrankungen wie xanthogranulomatöse Cholezystitis und Adenomyomatose, gutartige Läsionen und Metastasen [53]. Multidetector CT Zeile (MDCT) kann verwendet werden, um zu unterscheiden zwischen malignen Gallenblase Wandverdickung und gutartigen Gallenblase Wandverdickung, mit 75,9% Spezifität und Sensitivität 82,5% [10].

7.3. ERCP

ERCP (ERCP) kann anomale Kreuzung von Pancreaticobiliary Kanälen zeigen und ermöglicht die Sammlung von Gallenproben, Bürstenzytologie und / oder intraläsionale Biopsie [8]. ERCP ist ein schlechtes Werkzeug zur Diagnose von Gallenblasenkrebs, wie, während es zeigt, genau Defekte Befüllen, ist es nicht die Oberfläche des polypoid Läsionen beschreiben. Als solches ist es am besten für Tumorausbreitung in die Gallengänge zu identifizieren.

7.4. MRI, MRA und MRCP

Die Kombination von MRI (Magnetresonanztomographie) mit MRA (Magnetresonanz-Angiographie) und MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie) ist nützlich bei der Erkennung vaskuläre Invasion (100% Sensitivität und 87% Spezifität), der Gallenwege Beteiligung (100% Sensitivität und Spezifität von 89% ), Leber Invasion (67% Sensitivität und 89% Spezifität) und Lymphknotenbeteiligung (56% Sensitivität und 89% Spezifität) [6]. MRT wurde zur Differenzierung T1a Läsionen von T1b oder größer und als solche kann nützlich sein, in der präoperativen Planung Management [54], um CT-Scan als überlegen gezeigt.

Die frühe und anhaltende Verbesserung der malignen Läsionen unterscheidet sich von der frühen Erweiterung mit anschließender Auswaschung von gutartigen Massen. Ähnliche Muster der Verstärkung kann zusammen mit einem unregelmäßigen im Vergleich zu einem reibungslos abgegrenzte Erweiterung bzw. [55] bei der Differenzierung von malignen Wandverdickung von gutartigen Wandverdickung unterstützen. Differenzierung von Gallenblasenkrebs von Adenomyomatose kann diese auch vorhanden mit fokalen oder diffusen Wandverdickung schwierig sein. Intramural Zyste artigen Räume aufgrund geweitet Rokitansky-Aschoff Höhlen im MRT, die «Perle-Halskette Erscheinung» sind bezeichnend für Adenomyomatose, obwohl sie nicht notwendig sind, diese Diagnose zu stellen [20. 56].

Zugabe von diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) kann bei der Differenzierung von malignen Hilfe von gutartigen Erkrankungen der Gallenblase, da sie eine höhere Empfindlichkeit bietet [56]. Die Zugabe von DWI Standard T2W verbessert die Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert (PPV) und negative prädiktive Wert (NPV) von 97,2%, 86,7%, 74,5% und 98,7% auf 97,2%, 92,2%, 83,3% und 98,8% [55].

7.5. FDG-PET-Scan

PET-Scanning kann bei der Diagnose von zweideutig Primärläsionen, Aufdeckung Resterkrankung nach Cholezystektomie und Aufdeckung entfernten Krankheit nicht anders nennens durch andere Bildgebungsverfahren nützlich sein. In Anbetracht der hohen Inzidenz von Metastasen, ist PET-Scan eine nützliche präoperativen Bildgebungsmodalität. Tatsächlich fast 25% der Patienten mit Gallenblasenkrebs, die präoperative PET-Scanning unterzogen hatte eine Veränderung in ihrem operativen Management in einer Studie [52].

FDG-PET-Scanning mit CT (PET / CT) kombiniert metabolischen und anatomischen Lokalisierungen von verdächtigen Läsionen. Es wurde 95,9% der primären Gallenblase Krebserkrankungen zu erfassen gezeigt, 85,7% der Lymphknotenbefall, und 95,9% der metastatischen Erkrankung [4]. Diese Kombination der diagnostischen Bildgebung kann (a) verwendet werden, präoperativ die Möglichkeit einer kurativen Operation und (b) bei Patienten postoperativ für Neuinszenierung zu definieren. Die Autoren berichteten, einen negativen Vorhersagewert von 100%, eine negative Studie zeigt, dass das Vorhandensein von malignen Erkrankungen ausschließt; Fehlalarme waren wegen Cholezystitis, RAS oder Adenomyomatose sekundär zu einer Entzündung [4]. Erhöhte CRP kann sich negativ auf die Genauigkeit dieser Bildgebungsmodalität beeinflussen [57].

7.6. Perkutane Ansätze

Perkutane transhepatische Feinnadelaspirations- und perkutane transhepatische cholecystoscopy kann bei der Beurteilung von Gallen Polypen verwendet werden. Während diese Modalitäten eine genaue Diagnose bedeuten, sie sind zeitaufwendig, mehr invasive und schlecht durch den Patienten toleriert [49]. Bildgestützte FNA einschließlich Ultraschall-geführte oder CT-gesteuerte Biopsie hat das Potenzial für eine diagnostische Genauigkeit von 80-90% [8]. Falsch-negative Ergebnisse von 11-41% kann zu falschen Probenahme, Nekrose oder Fibrose zurückzuführen sein. FNA können die seltene Varianten von Gallenblasenkrebs [58] zu erkennen, verwendet werden.

8. Pathologie

8.1. Gross Pathology

Gallenblasenkrebs kann als eine Masse Läsion, lokalisierte Wandverdickung mit Verhärtung der Wand oder polypoidal Wachstum präsentieren. Obstruktion des Halses und / oder Zystikus kann Aufblähung oder Zusammenbruch der Gallenblase verursachen; Neoplasmen im Körper kann die Seitenwand, was zu einer Sanduhrform Deformität einengen. Diese Läsionen sind in der Regel grau-weiß in der Farbe; jedoch haben muzinöse und Siegelring Läsionen eine gallertartig Schnittfläche.

8.2. Cytopathology

Eine aktuelle Studie von Yadav et al. die cytopathology verschiedener Subtypen von Gallenblasenkrebs wie folgt beschrieben: (i) Papilläre Adenokarzinom: Papillen mit Gefäß Kern und minimal pleomorphism. (Ii) Muzinöses Adenokarzinom: einzelne Zellen oder Cluster mit gt; 50% extrazellulären Mucin. (Iii) Siegelring-Karzinom: eine Dominanz der Siegelring-Zellen. (Iv) Adenosqumous Karzinom: eine Mischung aus Drüsen- und Plattenepithelkarzinome Komponenten. (V) Plattenepithelkarzinom: atypische verhornte Zellen und / oder Kaulquappe Zellen in einem nekrotischen Hintergrund. (Vi) neuroendokrinen Karzinom: Rosetten, Salz / Pfeffer Chromatin, Anisonukleose und / oder Kernformen (vii) Das kleinzellige Karzinom: wisch Zellen, wenig Zytoplasma, Nekrosen, Salz / Pfeffer Chromatin und / oder Kernformen (viii) Zystadenolymphom NOS: dispergiert und hoch pleomorphe Zellen mit reichlich Nekrose [58].

8.3. Histopathologie

Adenokarzinom ist die häufigste histologischen Typ, für 98% aller Tumoren der Gallenblase entfallen, zwei Drittel davon mäßig / schlecht differenzierten. Die übrigen gemeinsamen histopathologischen Varianten umfassen papillär, muzinöse, Plattenepithelkarzinom und adenosquamöses Subtypen [7]. Andere seltene Arten von Gallenblasenkrebs umfassen Karzinosarkom, kleinzelliges Karzinom, Lymphom, Siegelringzelltyp-Tumoren und Metastasen [59]. Tumore können mehr als eine histologische Variante enthalten [60].

Obwohl die meisten traditionellen Magen-Darm-Adenokarzinomen entweder als differenzierte oder undifferenzierte, Krebs der Gallenwege eingestuft werden, ist überwiegend ein gut differenziertes Adenokarzinom mit einem kleinen Anteil des schlechten Differenzierung, also Venen erlaubt, Lymph- und perineuralen Invasion in «fortgeschrittenen Krankheit», die nicht so leicht ist offensichtlich in «frühen» Gallenkrebs. Intramural Invasion kann entweder als infiltrative Wachstum Typ oder destruktiv wachstums Typ klassifiziert werden, wobei letztere eine schlechtere allgemeine Prognose verleihen [61].

Wie umfangreiche Tumor-Nekrose mit minimaler Tumorrest tragfähige akute brandigen cholecystitis nachahmen kann, sollte die Probennahme kritisch. Eigenschaften von cholecystitis wie Ödeme, Blutstauungen, Blutungen, und Fibrinablagerung auf die Adventitia / Muskel kann einen gutartigen Prozess bei der Identifizierung [60] helfen.

Die Unterscheidung zwischen gut differenzierten Adenokarzinom und Rokitansky-Aschoff Sinus (RAS) kann eine Herausforderung sein als RAS tief in die perimuscular Fettgewebe erstrecken kann und in der gesamten Gallenblase entfernt werden. Desmoplasie nicht RAS ausschließen, da es RAS umgeben kann insbesondere bei der Festlegung der chronischen Cholezystitis. Adenomyosis kann Gallenblase Adenokarzinom nachahmen, wie sie von Epithelproliferation mit tiefen Divertikel gekennzeichnet ist in die Muskelschicht erstreckt; jedoch sind die Drüsen zytologisch fad mit zystischer Dilatationen, die mit dem Lumen der Gallenblase [60] in Verbindung stehen.

Immunhistochemie von Gallen Adenokarzinom ist ähnlich der Gallengang und Pankreaskarzinom. Diese Tumoren sind positiv für Cytokeratin 7 (CK7) mit fokalen Expression von carcinoembryonic monoklonalen Antikörper (CEA-M), CA19-9, MUC1, B72.3 und MUC5AC [60].

Die restlichen 2% der Gallenblase Krebserkrankungen gehören die folgenden: (i) Papilläre Adenokarzinome. Es repräsentiert

5% der Gallenblase Krebs. Zwei Subtypen von papillären Adenokarzinom wurden beschrieben: invasive und nicht-invasive [62]. Auf die histologische Untersuchung, in der Regel bestehen diese Tumoren fibrovaskuläre Stielen durch maligne Epithelzellen ausgekleidet, häufig mit der Produktion von Muzin in der Gallenblase. Nicht-invasives papilläres Tumoren haben eine Tendenz zur intraluminalen Wachstum, die Gallenblase vor locoregional invasion Füllung und werden daher in der Regel mit einer besseren Prognose als Routine Gallenkrebs [59] verbunden. Unabhängig von ihrer Größe und Grad der Differenzierung, diese kann metastasieren nicht und werden am besten mit einem einfachen Cholezystektomie behandelt. Im Gegensatz dazu ist invasive papilläre Adenokarzinom in Verbindung mit einem 10-Jahres-Überlebensrate bei an die Gallenblasenwand von 52% beschränkt Tumoren und lt; 10% unter denen, mit Lymphknotenmetastasen [62]. (Ii) Muzinöses Adenokarzinome. Definiert als ein Karzinom mit gt; 50% stromal Mucin Abscheidung umfasst sie 2,5% aller Gallenblasenkrebs und ist sehr schlecht in der Literatur beschrieben. Diese Tumoren haben weniger Übergewicht bei den Frauen (1,1) und typischerweise mit einer anfänglichen Diagnose einer akuten Cholezystitis. Sie sind typischerweise größer als Adenokarzinom (4,8 cm gegenüber 2,9 cm). Diese Tumoren sind in der Regel gemischt muzinöse eher als reines Kolloid [63]. Die Anwesenheit von reichlich Mucin auf Röntgenbildern (das heißt fleckige und echoreiche Inhalte auf Sonographie) ist diagnostisch [59]. Eine Differenzierung zwischen muzinöse Karzinom der Gallenblase und Pseudomyxoma peritonei ist eine Herausforderung, [60]. Die Tendenz der muzinöse Adenokarzinom in Richtung invasives Wachstum verleiht eine schlechte Prognose. (Iii) Siegelring-Karzinom. Es wird durch intrazytoplasmatische Mucin Verschieben der Kerne an den Umfang identifiziert. Diese Tumoren haben charakteristisch infiltrativen submuköse Wachstumsmuster ähnlich Linitis Plastica des Magens. Auf Sonographie und CT zeigen diese Tumoren eine echogen polypoid Masse mit ziel wie Wandverdickung [59]. (Iv) Plattenepithelkarzinom / adenosquamöses Cell Carcinoma (SC / ASC). Die Inzidenz reicht von 1,4 bis 12,7% [59]. Es bleibt keine einheitliche Definition in der Literatur das Ausmaß von Plattenepithelkarzinomen Differenzierung umreißt erforderlich, um einen Tumor als «adenosquamöses» Karzinom zu kategorisieren, anstatt Adenokarzinom [64]. Diese Tumoren entstehen typischerweise aus der Gallenblase Fossa und präsentieren mit schnellen und aggressiven Wachstum. Adenosquamöses Karzinom kann comedo artige Nekrose mit assoziierten Tumorriesenzellen zeigen. Reine Plattenepithelkarzinom zeigt oft prominente Verhornung. Aufgrund der Seltenheit dieser Läsion, sind in der veröffentlichten Literatur umstritten genaue Behandlungsprotokolle und Ergebnisdaten. Resterkrankung wird als ein wesentlicher unabhängiger prognostischer Faktor für diese Tumoren etabliert [65]. (V) cribriform Carcinoma. Auf sie entfallen lt; 1% aller Gallen Karzinome und ist gedacht, bei jüngeren Patienten auftreten. Die histopathologischen Merkmale erinnern stark an Brustdrüse cribriform Karzinom und als solche diese Diagnose ausgeschlossen werden müssen. Die Anwesenheit von Bonafide «comedonecrosis» kann genau primäre Gallenblase cribriform Karzinom von metastasierendem Brustkrebs unterscheiden helfen. Mangel an Östrogen und Progesteron-Rezeptor-Immunreaktivität kann in differenzierenden primären Gallen cribriform Karzinom von ihrem Gegenstück metastatic Brustläsion [66] unterstützen. (Vi) hepatoiden Adenokarzinome. Es zeichnet sich durch Brennpunkte beider Adenomatöser Differenzierung und hepatozellulären Differenzierung der Gallenblase mit einer natürlichen Geschichte ähnlich wie hepatozellulärem Karzinom charakterisiert. Auf Histopathologie werden diese Tumoren von großen oder polygonale Zellen mit einem reichlich vorhandenen eosinophilen Zytoplasma zusammengesetzt mit oder ohne Markproliferation. Auf Immunhistochemie, hepatoiden Adenokarzinome kann alpha-Fetoprotein (AFP), Albumin, Transferrin, PIVKA und alpha-1-Antitrypsin-exprimieren. Während AFP der wichtigste Marker dieser Läsion bleibt, sind nicht alle hepatoiden Adenokarzinome sind für AFP positiv. Diese Tumoren sind von hepatozellulären Karzinoms Invasion in die Gallenblase unterschieden werden [67]. (Vii) Klarzelligen Adenokarzinom. Es ist extrem selten und wird oft mit anderen Komponenten, wie Adenokarzinom, Karzinom adenosquamöses oder mucinous Karzinom identifiziert. Auf Histopathologie, hat klarzelligen Adenokarzinom (CCA) ein infiltrative Wachstumsmuster mit oder ohne Drüsen Differenzierung, bestehend aus polygonalen / quader klare Zellen mit minimalen zytologische Atypien [68]. CCA der Gallenblase sollte von einer Metastasen am häufigsten von den Nieren [68 unterschieden werden. 69]. (Viii) undifferenziertes Karzinom. Es kann als vier histologischen Varianten vor: (i) Spindel und Riesenzelltyp, (ii) der Osteoklasten-ähnliche Riesenzelltyp, (iii) kleine Zelltyp, und (iv) knotige oder lobulären Typ. Diese Tumoren fehlt charakteristisch Drüsenstrukturen [70]. Spindelzellkarzinom (SPCC) der Gallenblase besteht überwiegend aus sarkomatösen Elemente mit Bereichen carcinomatöse Differenzierung und Demonstration dieser zweiphasige Erscheinung ist von wesentlicher Bedeutung für die Diagnose. Auf Immunhistochemie, SPCC wird in der Regel zweiphasige Reaktivität Cytokeratine (CK, EMA) und mesenchymale Antikörper wie Vimentin demonstrieren. Dieser Tumor verleiht eine schlechtere Prognose im Vergleich zu Gallenblase Adenokarzinom [71]. Riesenzelltyp Karzinome sind davon ausgegangen, stammend, wenn es Entdifferenzierung eines bereits existierenden gut differenzierten Adenokarzinom anaplastic Riesenzellkomponenten ist [70]. (Ix) Gallenblasenhydrops Sarkom. Es ist äußerst selten und Patienten präsentieren ähnlich Gallenblase Adenokarzinom. Tumortypen gehören Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, Angiosarkom, Kaposi-Sarkom, MFH, Synovialissarkom, maligne GIST und Liposarkom. Obwohl die Pathogenese dieser Tumoren unklar bleibt, sind Gallenblase Sarkome aus totipotenten Stammzellen oder paramesonephricus Gewebe entstehen vermutet [72]. Gallenblasenhydrops Karzinosarkom ist selten und sehr aggressiv, wie es durch direkte Invasion verbreitet, hämatogen und über die Lymphknoten [73]. Die mittlere Überlebenszeit nach Diagnose wird in Monaten gemessen. (X) Neuroendokrine Tumoren. Neuroendokrine Tumoren der Gallenblase umfassen nur 0,5% aller neuroendokrinen Tumoren und

2% der Gallenblase Krebs. Diese Tumoren sind gedacht, um von multipotenten Stammzellen ableiten, wie normale Gallenblase Mucosa nicht neuroendokrinen Zellen enthalten, obwohl mucosa gastrisch / intestinale Metaplasie unterziehen kann eine Vielzahl von neuroendokrinen Hormonen einschließlich Serotonin, Histamin, Gastrin, Somatostatin, und Glucagon exprimieren. Praktisch alle neuroendokrinen Tumoren der Gallenblase berichtet haben koexistierenden Gallensteinen mit chronischer Cholezystitis mit weniger als 1% der Patienten als funktionierender Läsionen wie Karzinoid-Syndrom präsentiert [74] und / oder Hyperglykämie [75]. Einige Autoren schlagen vor, diese Läsionen sollten ähnlich Gallenblase Adenokarzinom behandelt werden, während andere einen aggressiveren Ansatz empfehlen. Sie werden in der Regel in einem fortgeschrittenen Stadium identifiziert, mit einem 5-Jahres-Überlebensrate von berichtet

20% [74]. Neuroendokrine Tumoren werden nach ihrer Differenzierung als Karzinoid-Tumoren (gut differenziert) oder kleine Zellkarzinom (schlecht differenziert).

Karzinoid-Tumore ist oft nicht möglich sind selten mit einer Differenzierung zwischen präoperativ sie und Karzinom als Imaging-Funktionen ähnlich sind. Die Patienten werden normalerweise mit einer vagen Symptomen und nur 3,3-3,7% vorhanden mit Karzinoid-Syndrom [76. 77]. Auf histopathologische Untersuchung kann atypische Varianten haben Zellatypien und Mitose, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind [77]. Immunhistochemie ist nützlich, in der eine genaue Identifizierung der Karzinoide, mit Positivität für neuroendokrine Marker [76]. Eine SEER Datenbank Überprüfung berichtete über eine 10-Jahres-Überleben von 36% [78].

Das kleinzellige Karzinom (SCC) der Gallenblase von extrem selten, nur 0,5% aller Gallenkrebs umfassend [79]. Diese Patienten können präsentieren mit paraneoplastischen Syndromen einschließlich Cushing-Syndrom und sensorische Neuropathie [80]. Diese Tumoren sind am häufigsten bei älteren Frauen, insbesondere solche mit Cholelithiasis [79]. Gallenblasenhydrops SCC stellt in der Regel als eine große Masse umfangreiche Nekrose mit einem ausgeprägten Hang zur invasiven Submukosa-Wachstum enthält. Auf Histopathologie,

72% sind reine SCC und die restlichen 28% werden gemischt SCC + Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom [81]. Im Gegensatz zu einem Adenokarzinom, sind SCCs sperrigen Tumoren mit lokalen Invasion, paraneoplastisches Leukozytose und / oder Hyperkalzämie und sind mit Metastasen und einer schlechteren Prognose assoziiert [82]. Basierend auf der SEER Datenbank, Gallenblase SCC hat im wesentlichen keine Überlebenden nach 10 Jahren [78].

9. Chirurgische Behandlung

Vollständige chirurgische Resektion des Tumors ist die einzige kurative Behandlung für GBC. Eine vollständige Resektion ist eine Herausforderung, oft als die Gallenblase anatomisch lebenswichtige Strukturen wie der porta hepatica hat benachbarten und diese Bösartigkeit hat für Leber Invasion mit frühen lymphatischen Metastasen eine Neigung. Die «radikale Cholezystektomie» wurde zum ersten Mal die Gallenblase Bett mit einem Rand von Lebergewebe und lymphatischen Gewebe innerhalb des Ligamentum hepatoduodenale, in dem im Jahr 1954 von Glenn und Hays vorgeschlagen wurden en bloc [83] ausgeschnitten. Eine «erweiterte radikale Cholezystektomie», die im Jahr 1982 vorgeschlagen wurde, unterscheidet, dass das lymphatische Gewebe innerhalb des Ligamentum hepatoduodenale, der posterosuperioren Kopf der Bauchspeicheldrüse, mit Dissektion um die Pfortader, und gemeinsam sind Leberarterie en bloc mit der Gallenblase entfernt, eine Felge von Lebergewebe und der extrahepatischen Gallengang [83]. Während chirurgischer Resektion, ist es unerlässlich, die Gallenblase oder Verschütten ihres Inhalts zu vermeiden Einschneiden, da dies mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden ist.

Vor der endgültigen Management durch Laparotomie, Laparoskopie Inszenierung ist oft hilfreich für Peritonealdialyse Verbreitung oder discontiguous Lebererkrankung zu beurteilen. Weber et al. berichtet, dass inoperablem Krankheit in 48% der Patienten der Studie durch Laparoskopie identifiziert wurde, wodurch unnötige Morbidität mit offenen Laparotomie zu verhindern [6]. Während viele Routine diagnostische Laparoskopie für alle Gallenblasenkrebs gerichteten Operationen empfehlen, es gibt Autoren, die Laparoskopie vorschlagen inszenieren eine Verschwendung von Ressourcen im Gesundheitswesen ist. Wenn jedoch ein Gallenblasenkrebs präoperativ vermutet wird, ist die laparoskopische Cholezystektomie kontraindiziert.

Das Ausmaß des chirurgischen Eingriffs kann von einfachen Cholezystektomie Bereich bis mit partieller Hepatektomie kombiniert werden, mit oder ohne regionalen Lymphknoten Sezierung. Als Minimum enthält definitive Operation Entfernung der befallenen Leberparenchyms sowie regionalen Lymphknoten. Während die entsprechenden chirurgischen Eingriff bestimmt werden kann unter Verwendung von TNM-Staging (Tabelle 4) [84], bleibt eine geringe Menge von randomisierten Daten definitiv Verwaltung.

9.1. Hintergrund / Unerkannte Gallenblasenkarzinom

Hintergrund Identifizierung von Gallenblasenkrebs tritt in 0,2-3% aller Cholezystektomien für die mutmaßliche gutartige Erkrankung [85]. In der Tat nur 30% der Patienten mit Gallenblasenkrebs sind eine Malignität beherbergen präoperativ vermutet [86]. Die intraoperative Befunde, die Gallenblasenkrebs hinweisen können, umfassen Ulzerationen oder kleine Plaques auf grobe Prüfung der geöffneten Probe oder einer festen Masse in fortgeschrittenen Tumoren. Es wurde vorgeschlagen, dass im Idealfall alle Cholezystektomie Proben geöffnet werden soll und intraoperativ untersucht. Wenn Gallenblasenkrebs bei Routine laparoskopische Cholezystektomie eine intraoperative Schnellschnitt vermutet wird, sollte für die sofortige Gewebe Bestätigung an das pathologische Labor geschickt werden. Merkmale, welche die Notwendigkeit für die intraoperative Schnellschnitt umfassen (a) makroskopisch kontrahierten oder sklerotisch Schleimhaut, (b) Verdickung von einem Teil der Gallenblasenwand, (c) normalem Gewebe durch Bindegewebe in allen Wandschichten ersetzt, (d) makroskopischen Schleimhautfarbe Änderung und / oder (e) Vorhandensein einer polypoid Läsion. Die Sensitivität und Spezifität der intraoperativen Gefrierschnitt bei 90% und 100% angegeben, jeweils [84]. Obwohl Gefrierschnitt nicht in der Lage sein kann, Carcinoma in situ aus Epithelatypien zu unterscheiden, hat es eine 70-86% Genauigkeitsrate der Tiefe der Invasion des Karzinoms bei der Bestimmung, [86].

Die Entscheidung, ob oder nicht zu konvertieren Laparotomie mit einem positiven Gefrierschnitt zu öffnen, bleibt umstritten, und es werden keine Konsensus-Richtlinien festgelegt wurden. Indikationen für die Umwandlung Laparotomie zu öffnen sind schwierig Dissektion oder ein hohes Risiko für Gallenblase Bruch. Einige Chirurgen plädieren für die sofortige Umstellung auf radikale Resektion einschließlich Hafenstandorte. Als T1a Läsionen mit einer einfachen laparoskopischen Cholezystektomie behandelt werden und T3 / T4 Läsionen präoperativ mit Abbildungs ​​diagnostiziert worden sein, ist es die T1b und T2-Läsionen, die unerwartet intraoperativ am häufigsten angetroffen werden, und dieses Management Dilemma verursachen. Eine unvollständige onkologischen Betrieb ist unerwünscht, doch so ist, größere Resektion für Läsionen, die letztlich gutartig oder diffus metastasierten [84] sind. Es wird vorgeschlagen, vor kurzem, dass T1b Tumoren am besten mit einem Keil Resektion von 2-3 cm von der Gallenblase Bett mit Lympknotendissektion des Ligamentum hepatoduodenale mit dem anfänglichen Cholezystektomie behandelt werden. Radical reresection dieser Tumoren verleiht einen Überlebensvorteil von 60-100% [86]. Andere Studien haben, fand jedoch keine Verbesserung der Prognose bei Patienten mit pT1b Tumoren mit radikale Resektion behandelt [87]. Geschwülste, die die subseröse Schicht (T2 +) erfordern reoperating für eine radikale Operation eindringen Überleben zu verbessern. Diese Patienten benötigen eine Resektion von Lebersegmente IVb und V [86]. Bewertung des anfänglichen Zystikus Marge führt chirurgische Behandlung: eine negative Marge schont den Gallenbaum und eine Lymphadenektomie mit IVb / V Leberresektion durchgeführt wird. Im Gegensatz dazu erfordert eine positive Marge intraoperative Identifizierung des Cysticus mit Resampling und Resektion des gemeinsamen Kanal mit Portalknoten und Leber Bett [47].

Zeit bis zum Wiederauftreten nach Cholezystektomie, ist im Allgemeinen schnell, mit einem Mittelwert von 4 Monaten [8]. Der ideale Zeitraum zwischen Cholezystektomie und radikale Operation für zufällig entdeckt Gallenblasenkrebs bleibt schlecht definiert; Jedoch schlagen einige Autoren Weisung zu einem tertiären Zentrum verzögert nach Cholezystektomie kein Risikofaktor für die Suche nach inoperablen Krankheit ist [88]. Es wird jedoch vorgeschlagen, dass reresection sollte innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Operation [86] durchgeführt werden.

9.2. Port-Site-Rezidive

Website Wiederholung Hafen ist traditionell ein wichtiges Anliegen, innerhalb von 6-10 Monaten in 14-29% der Patienten berichtet. Dieses Risiko wird bei einer Rate von 40% im Falle der Gallenblase Perforation erhöht. Der genaue Mechanismus, verantwortlich für Hafengelände Wiederholung bleibt schlecht verstanden. Theorien umfassen (a) eine direkte mechanische kontaminationsTumorZellen bei der Gewebewiedergewinnung oder Entfernung von kontaminierten Instrumenten an der Stelle nach links, (b) indirekte mechanische Verunreinigung durch Leckage von Gas entlang der Trokare (Kamineffekt), (c) Änderungen in den Host Immunantwort, (d) hämatogene Verbreitung und (e) OP-Technik [1]. Die Verwendung eines Retrieval-Tasche in allen laparoskopischen Cholezystektomie wird empfohlen, eine Wiederholung zu verhindern, da es nicht immer möglich ist, Probleme mit Rückzug voraussehen und sollte die Gallenblase Bruch ist es bevorzugt, so in einem Retrieval-Beutel zu tun [47].

Ein-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit Port Website Rezidiv lt; 30% [87]. Obwohl Hafengelände Impfen mit Peritonealkarzinose und ist ein schlechter prognostischer Faktor, Hafengelände Exzision nicht verbessert das Überleben verbunden ist. Eine aktuelle Studie von Fuks et al. retrospektiv 218 zufällig entdeckt Gallenkrebs nach einer laparoskopischen Cholezystektomie und folgerte, dass Exzision Hafengelände nicht das Überleben verbessert hat und als solche nicht routinemäßig während der endgültigen chirurgische Behandlung befürwortet werden sollte. Schlechte Prognose bei diesen Patienten auf mehrere Faktoren kann zurückzuführen sein, dass die folgenden Angaben enthalten: Diese Tumoren sind fortgeschrittenen Stadium, Lymphknotenbefall ist fast ausschließlich (100% und 92% in zwei Reihen), und die gleichzeitige Peritonealkarzinose ist üblich, [85].

9.3. Tis / T1a Krankheit

Tis / T1 Gallenblasenkrebs ist in der Regel nach Cholezystektomie diagnostiziert. In den Ländern mit Tis und T1a, ist einfach Cholezystektomie ausreichende Therapie [84]. Besondere Aufmerksamkeit auf die Zystikus Marge ist jedoch zwingend notwendig, da dies der wichtigste prognostische Faktor in diesen frühen Krebserkrankungen bleibt. Intraepitheliale Erweiterung in Rokitansky-Aschoff Sinus (RAS) deutlich verkürzt das Überleben und ist ein unabhängiger prognostischer Faktor. Einige Autoren schlagen vor, dass RAS-Beteiligung die Notwendigkeit für zusätzliche radikale Operation kann darauf hindeuten, [89]. In Abwesenheit von Gallenblase Perforation, ist Port-Website Exzision nicht angegeben [84]. Mit einem einfachen Cholezystektomie, die 5-Jahres-Überlebensrate bei 100% ohne möglichen Nutzen von aggressivere chirurgische Behandlung berichtet; aber leider nur wenige Fälle von Gallenblasenkrebs sind in diesem frühen Stadium identifiziert [2].

9.4. T1b Krankheit

Verwaltung von T1b Tumoren, die die Muskelschicht der Gallenblase bleibt umstritten einzudringen. Während einige Autoren halten einfache Cholezystektomie in dieser Population mit 5-Jahres-Überleben von bis zu 100%, wurde lokoregionären Rezidiv auch berichtet, mit 5-Jahres-Überlebensraten so günstig wie 37,5-68% [1] ausreichend ist. Bis zu 30-60% der Patienten mit einfacher Cholezystektomie behandelt wird Rezidiv haben [84]. Ein 21-Jahres-Analyse von Phase I GBC empfiehlt Überprüfung der umfangreichen Resektion (Cholezystektomie + Lympknotendissektion oder radikale Cholezystektomie), da sie angeblich krankheitsspezifische Überleben im Vergleich zu einem einfachen Cholezystektomie [90] verbessert. Als solches empfehlen einige Autoren Cholezystektomie einschließlich Keilresektion des Gallenblase Bett mit Segment IVb und V Resektion und / oder N1 Lympknotendissektion erweitert. Andere Autoren haben es versäumt, mit dem Zusatz von Leber Keilresektion / Choledochus Resektion / pancreaticoduodenectomy im Vergleich zu einem Cholezystektomie und hepatoduodenale Lympknotendissektion jede Überleben Verbesserung zu zeigen, [91]. Lymph-Metastasen sind häufiger als in T1a, wobei 20% der Patienten nodal und 28% lymphovascular Krankheit aufweisen [84].

9.5. T2-Krankheit

Einfache Cholezystektomie ist bei der Behandlung von Krankheits T2 unzureichend, da es eine 5-Jahres-Überlebensrate von nur 20 bis 40% verleiht, [6]. Eine große Studie fand eine fast dreifache Steigerung der medianen Überlebenszeit bei Patienten mit T2-Krankheit, die radikale Resektion im Vergleich zu einfachen Cholezystektomie [52]. Radical Cholezystektomie mit Keilresektion der Gallenblase Bett (oder Segmente IVb und V) und regionale Lymphknoten Sezierung sind daher erforderlich bei der Behandlung von T2 Krankheit. Die Verwendung von En-bloc-Resektion erhöht Fünf-Jahres-Überleben auf über 80-90% [2. 6]. Das Ausmaß der Leberresektion hängt von Beteiligung der wichtigsten hepatischen arteriellen oder Pfortader-Strukturen. Die Beteiligung des rechten Portal pedicle erfordert ein Recht Hepatektomie; jedoch in seiner Abwesenheit, Resektion der Segmente IVb und V ist ausreichend [6]. In vielen Zentren, Gallengang Resektion und Rekonstruktion sind für T2 Gallenblase Krebs-Standard; jedoch besteht nach wie vor ein Mangel an Literatur, diese Praxis zu unterstützen [6]. In T2-Krankheit ist die Rate von Lymphknotenmetastasen 19-62% [1]. Die optimale Ausmaß der Lymphknotenresektion bleibt unbestimmt.

9.6. T3 / T4-Krankheit

Die beste Behandlung des fortgeschrittenen Gallenblasenkrebs bleibt eine Herausforderung für Tumoren, die die Serosa und / oder benachbarten Organen (T3) und diejenigen, die die Haupt Pfortader oder Leberarterie oder zwei oder mehr extrahepatic Organe / Strukturen (T4) eindringen einzudringen. Die Morbidität und Mortalität von aggressiven chirurgischen Behandlung im Vergleich zu den potenziellen Überlebensvorteile bleiben unklar. Faktoren, die bei Patienten umfassenden Operation mit fortgeschrittener Erkrankung sind schlechte physiologischen Status, um das Ausmaß der Krankheit und das Vorhandensein von Begleiterkrankungen ausschließen kann. Als solches ist die chirurgische Resektion nur empfohlen, wenn eine kurative R0 Resektion es Potenzial.

In T3-Tumoren mit direkter Invasion zu benachbarten Duodenum, Magen oder Dickdarm, ist die chirurgische Resektion angezeigt. Diese Tumoren sind in der Regel zugänglich zu einer radikalen Resektion; Jedoch sind solche Eingriffe mit einem hohen Maß an Morbidität verbunden. Fünf-Jahres-Überlebensraten für T3 Gallenblasenkrebs Bereich von 30-50% [6].

Management von Leber Invasion ist nicht schlüssig. Kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen Patienten, die mit Gallenblase Bett Resektion und diejenigen, die unterzog sich einer formalen segmentale IVa + V Hepatektomie [92] gefunden.

Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfiehlt, dass Tumoren mit T1b, T2 und T3-Tumoren sollte mit oder ohne Gallengang Resektion und rekonstruktive Hepaticojejunostomie radikale Re-Operation einschließlich Leberresektion und Lymphknotendissektion unterzogen werden. Schlechte Compliance jedoch mit diesen Leitlinien beschrieben wurde, mit nur 13% und 6,9% der Patienten, die radikale Wiederholung Resektionen / Hepatektomie und Lymphadenektomie Empfang bzw. [52].

T4-Tumoren sind in der Regel inoperablem und Beschönigung angezeigt. Kriterien für die nonresectability umfassen metastasierten Erkrankung, die Einbeziehung der wichtigsten Pfortader oder Leberarterie, Beteiligung der Pfortader oder Leberarterie Zweige der beiden Lappen der Leber, Leber gleichzeitige Beteiligung der ipsilateralen Leberarterie und kontralateralen Pfortader, gleichzeitige Beteiligung in beiden Lappen an die Höhe der Einmündung der segmentalen Gallengänge Lebergänge, und angrenzend Beteiligung von mehr als 2 Segmenten, die jeweils in den beiden Lappen der Leber zu bilden. Diese Kriterien sind jedoch nicht bindend. Zum Beispiel können zwei Ausnahmen in der Literatur sind die folgenden: (a) wenn der Haupt Pfortader Invasion vorhanden ist, dann Pfortader Resektion und Rekonstruktion angezeigt werden kann selten oder (b) wenn es umfangreich ist extrahepatic Organbeteiligung diese en bloc reseziert werden kann [6]. Traditionell wurde paraaortic Lymphknotenmetastasen eine Kontraindikation für eine chirurgische Resektion; Es wird jedoch berichtet, dass Resektion bei diesen Patienten zu denen mit isolierten Lebermetastasen und besseres Überleben als unresected Tumoren mit anderen Standorten der Metastasierung eine ähnliche Überleben verleiht. Gegen chirurgische Resektion in fortgeschrittenen Tumoren jedoch schlecht definiert bleiben und auf jeden solchen Fall sollte auf individueller Basis bewertet werden [93].

Die Kombination von Hepatektomie und pancreaticoduodenectomy wird allgemein angegeben, wenn es direkte duodeni oder Pankreas Invasion und peripankreatischen Lymphknotenbefall. Die Anwesenheit von peripankreatischen Lymphknotenbefall ist keine Kontraindikation für pancreaticoduodenectomy für Gallenblase Krebserkrankungen zur Verfügung gestellt eine R0-Resektion möglich ist. Dieses Verfahren bietet die größte Anzahl von seziert Lymphknoten [83]. Die Überlebensvorteile dieser Verfahren bleiben schlecht definiert und geographisch abhängig. Als solches ist aggressive Chirurgie derzeit nicht routinemäßig in diesem speziellen Szenario empfohlen.

9.7. Leber und Gallenwegs Resektion

Leberinvasion erfolgt zunächst Segmente IV und V. typischerweise Das Ausmaß der Hepatektomie von der T-Stufe bestimmt wird, die anatomische Lage und Größe des Tumors. Eine chirurgische tumorfreien Rand von 2 cm erforderlich ist; jedoch bleibt das Ausmaß der Leberresektion für T1b oder höher Tumoren umstritten. Einige Autoren behaupten, dass Leber Keilexzision für T1b / T2 Krankheit nicht geeignet ist als signifikant blutet und Galle Lecks aus einem inkonsistenten Dicke des Gewebes führen kann rund um die Gallenblase. Wenn es Invasion der Leber Hilus Recht Hepatektomie mit oder ohne Gallengang Resektion oder Pfortader Resektion ist für eine kurative notwendig. Die operative Sterblichkeit für ausgedehnte radikale Operation ist lt; 5% [1].

In dem Fall eines früheren Cholezystektomie mit Indikationen für einen zweiten Betrieb, der Status des Zystikus Rand ist von größter Bedeutung. Wenn negativ für bösartige Zellen, werden die Gallenwege und eine Lymphadenektomie mit IVB und V Gallenblase Bett Leberresektion erhalten kann, wird angezeigt. Im Gegensatz dazu erfordert eine positive Marge intraoperative Identifizierung des Cysticus mit Resampling. Wenn diese Abtastung positiv ist, oder der Zystikus Stumpf nicht identifiziert werden kann, Resektion des gemeinsamen Kanals, Portalknoten und Leber Bett zu optimieren operativ negativen Margen mit Roux-en-Y Hepaticojejunostomie empfohlen. Während einige Chirurgen für elektive Gallengang Resektion befürworten Knoten-Clearance zu verbessern, hat keine Überlebensvorteil mit dieser zusätzlichen Operation identifiziert worden [2].

9.8. Lymphknotendissektion

Regionale Lymphknoten von Gallenblasenkrebs basieren auf den beteiligten Knoten unterteilt: N1 (zystische, pericholedochal und Hiluslymphknoten, hepatoduodenale Band) und N2 (peripankreatischen (nur Kopf), peridutal, periportalen, gemeinsame Leberarterie, abdominal, und überlegen A. mesenterica Lymphknoten). Für T2-T4 Krankheit, N1 und N2 regionalen Lymphknotendissektion angezeigt [1]. Die am häufigsten beteiligt Anfangsknoten sind die zystische und pericholedochal. Es wird dringend empfohlen, dass die formale Portal Lymphadenektomie die Knotengewebe des Ligamentum hepatoduodenale und Portocavaler und retroduodenalen Regionen enthält [2]. Es bleiben keine randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich Überleben mit dem Ausmaß der Lymphadenektomie [1]. Es hat sich gezeigt, jedoch, dass radikale Lymphknotendissektion wirksam ist, in bis zu drei positiven Lymphknoten eine R0-Resektion ist erreichbar vorgesehen [83].

Als der stärkste Vorhersagefaktor für das Überleben Lymphknotenstatus, effektive Lympknotendissektion ist wird berichtet, für die Verbesserung der Überlebenszeit der wertvollste Verfahren. Eine angemessene Bewertung der Beteiligung von Lymphknoten pro American Joint Committee on Cancer (AJCC) Richtlinien, empfiehlt Resektion und pathologische Untersuchung von mindestens drei regionalen Lymphknoten (zystische, pericholedochal, retroportal, periduodenal, peripankreatischen, Zöliakie und mesenterica superior-Knoten) [90]. Ein Überlebensvorteil wird gemeldet, wenn drei oder mehr Knoten entfernt werden, verglichen mit 2 oder weniger mit insgesamt mediane Überlebenszeit in einer Studie von 18 im Vergleich zu 5 Monate, jeweils [52]. Signifikante Unterschiede im Überleben zwischen node-negative und node-positive Krankheit, mit 5-Jahres-Überleben von 58-77% im Vergleich zu 0-45% angegeben sind. Regionale Lymphknotenbefall in T2 und T3 / T4-Tumoren tritt in 19-62% und 75-85% und N2 Lymphknotenbefall tritt in 18-36% und 42-71% [1].

10. Medizinische Behandlung

Die systemische Therapie wird in kurative und palliative Einstellung in der Behandlung von Gallenblasenkrebs in drei Situationen verwendet: (1) in der adjuvanten Therapie allein oder in Kombination mit Strahlentherapie nach der chirurgischen Resektion, (2) bei lokal fortgeschrittenem nicht-metastasiertem inoperablem Krankheit allein oder in Kombination mit Strahlung Therapie und (3) in fortgeschrittenen metastatischen Erkrankung (Abbildung 1).

Abbildung 1: Die Rolle der systemischen Therapie bei der Behandlung von Gallenblasenkrebs.

Es gibt einen Mangel an randomisierten kontrollierten Studien in der Behandlung von Gallenblasenkrebs in Zusammenhang mit einer systemischen Therapie aufgrund der Seltenheit von Gallen- und anderen Gallenwege-Krebs. Die meisten Studien sind inklusive aller Krebserkrankungen der Gallenwege und es gibt nur sehr wenige Gallenblase krebsspezifische Studien.

10.1. Resectable Gallenblasenhydrops Krebs
10.1.1. adjuvante Therapie

Der Nachweis über die adjuvante Therapie in Gallenblasenkrebs mit wenigen Ausnahmen ist vor allem auf retrospektiven Studien. Die meisten Studien wurden mit einer einzigen Einrichtung gesehen von kleinen, heterogenen Gruppen von Patienten umfasste. Mehrere retrospektive Serien und Klein Phase-II-Studien deuten darauf hin, besseres Überleben bei Patienten, die postoperative adjuvante Behandlung erhalten. Die einzige randomisierte Phase-III-Studie über Nutzen einer adjuvanten Therapie bei Gallenblase und der Gallenwege Krebs wird von der japanischen Gruppe berichtet. In dieser Phase III multizentrischen randomisierten Studie, 508 Patienten mit resezierten Pancreaticobiliary Krebs wurden randomisiert zwei Zyklen von intravenösen Mitomycin und 5-FU (MF), gefolgt von Wartung oralen 5-FU, bis Wiederauftreten der Krankheit im Vergleich zu Beobachtung. In einer Untergruppe von 140 Patienten mit Gallenblasenkrebs, 5-Jahres krankheitsfreie Überleben (DFS) Raten von Patienten mit Adjuvans MF behandelt betrug 20,3%, verglichen mit 11,6% bei Beobachtung (

). Die 5-Jahres-Überlebensrate war signifikant besser in der adjuvanten Therapie-Gruppe (26,0%) im Vergleich mit der Kontrollgruppe (14,4%) (

Eine Meta-Analyse, die 20 Studien einbezogen denen 6712 Patienten untersucht, die Auswirkungen der Chemotherapie, Strahlentherapie oder beide Therapien als Adjuvans zur kurativen-Vorsatz Operation für das Management von Gallenwege Krebs umfassend extrahepatic und Gallenkrebs. Von 6712 Patienten wurden 4915 allein mit einer Operation behandelt, und 1797 erhielten eine adjuvante Therapie. Die Meta-Analyse eine nicht signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit bei jeder adjuvante Therapie berichtet im Vergleich mit der Operation allein (Odds Ratio (OR), 0,74;

). Der Verband war von Bedeutung, wenn die beiden Registrierungs Analysen ausgeschlossen wurden. Ein nicht signifikanter Vorteil wurde auch beobachtet, wenn Befall unabhängig analysiert wurden (Gallenblase: OR, 0,81; 95% CI, 0,49-1,35;

). Der Nutzen einer adjuvanten Therapie war auf Behandlungsmethode abhängig. Patienten, die eine Chemotherapie erhielten (OR 0,39; 95% CI, 0,23-0,66;

) Oder Radiochemotherapie (OR, 0,61; 95% CI, 0,38-0,99;

) Abgeleitet größeren Nutzen als Patienten, die allein mit Strahlentherapie behandelt wurden (OR 0,98; 95% CI, 0,67-1,43;). Neun Studien berichteten Knoten oder Marge Positivität. Die gepoolten Daten zeigten einen signifikanten Vorteil für die adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie Behandlung (

in) node-positive Krankheit (OR 0,49; 95% CI, 0,30-0,80;) oder bei Krebserkrankungen mit R1 Krankheit (OR 0,36; 95% CI, 0,19-0,68;) [95]. Eine explorative Analyse, die von einer adjuvanten Therapie in Studien größeren Ausmaßes von Nutzen nachgewiesen wurden Patienten mit node-positive Krankheit, R1 Krankheit oder beide Krankheiten im Vergleich zu Studien, die nicht Patienten mit node-positive oder R1 Krankheit sind. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in Surveillance, Epidemiology, gesehen und End Results- (SEER-) basierte Studie, die nicht in dieser Meta-Analyse eingeschlossen wurde. Diese Studie zeigte, dass mit Ausnahme von T1N0 Patienten, 6 Monate Chemotherapie oder Strahlung nach der Operation mit einem besseren Überleben assoziiert wurde [96].

Auch wenn die Meta-Analyse begünstigt adjuvante Therapie bei Patienten mit hohem Risiko, das heißt, node-positive Gallenblasenkrebs, ist es nicht die Frage nach dem Nutzen einer adjuvanten Therapie bei Patienten mit niedrigem Risiko Krankheit lösen. Darüber hinaus ist die beste Behandlungsstrategie, zum Beispiel Radiochemotherapie im Vergleich zu einer Chemotherapie allein, in der adjuvanten Einstellung nicht bekannt.

Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Richtlinien für Gallenblasenkrebs Unterstützung Adjuvans fluoropyrimidine Radiochemotherapie oder fluoropyrimidine oder Gemcitabin-Chemotherapie bei Patienten mit gt; T1N0 Gallenblasenkrebs nach kurativer Operation (National Comprehensive Cancer Network). Darüber hinaus deuten darauf hin, die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) Leitlinien auch die Berücksichtigung der postoperativen Radiochemotherapie bei Patienten mit hohem Risiko Gallenblasenkrebs [97].

Die Ergebnisse mehrerer Phase III, randomisierte, kontrollierte Studien den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie Auswertung werden erwartet. An diesen Studien nahmen Patienten mit vollständig Gallenwege und Gallenkrebs reseziert. Das Vereinigte Königreich-Studie [98] zufällig Patienten zu acht Zyklen von Capecitabin gegenüber Beobachtung zugeordnet. Die Rückstellung für diese Studie ist abgeschlossen. Die Französisch-Studie [99], die zufällig Patienten bis 12 alle zwei Wochen Zyklen von Gemcitabin und Oxaliplatin im Vergleich Beobachtung weist derzeit rekrutiert Patienten. ACTICCA-1 ist eine multizentrische deutschen Phase-III-Studie, die nach kurativer Absicht Resektion der Gallenwege Krebs im Vergleich zu Beobachtung 24 Wochen Gemcitabin und Cisplatin nach kurativer Resektion der Gallenwege und Muskel invasive Gallenblase Krebs (adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin ist die Bewertung [100 ]).

Angesichts der schlechten Prognose von Patienten mit Gallenblasenkrebs mit T ≥ 2 und / oder node-positive Krankheit empfehlen wir eine adjuvante Therapie für diese Patienten. Als höhere Stufe Gallenblase Krebserkrankungen eine hohe Inzidenz von sowohl lokalen Versagen und fernen Versagen nach der chirurgischen Resektion haben, trotz der begrenzten Beweise, ein lokoregionaler adjuvanten Behandlung kann ähnlich wie bei anderen extrahepatischen Gallenkrebs in Betracht gezogen werden. Die optimale adjuvante Therapie ist nicht bekannt, obwohl sechs Monaten Gemcitabin oder fluoropyrimidine-basierten Chemotherapie mit oder ohne Fluorouracil-basierte Chemoradiatio betrachtet werden können.

10.1.2. Eine neoadjuvante Therapie

Zur Zeit außerhalb der Einstellung einer klinischen Studie eine neoadjuvante Therapie ist nicht für chirurgisch resektablen Gallenblasenkrebs empfohlen. Versuche mit einer neoadjuvanten Strategie kann Chancen für die Entwicklung prädiktiver Marker bieten, um personalisierte Behandlung bei Patienten mit Gallenblase und der Gallenwege Krebs führen.

10.1.3. Follow-Up nach kurativer Therapie

Es ist der Mangel an Level 1 Beweise in Bezug auf die optimale Follow-up von Patienten mit Gallenblasenkrebs, die mit kurativer Absicht behandelt werden. Routine Bildgebungsstudien und endoskopische Untersuchung werden nicht empfohlen und kann als klinisch indiziert durchgeführt werden. Follow-up-Untersuchungen sollten auf der Grundlage der Phase des Krebs, adjuvante Behandlung zur Verfügung gestellt, Performance-Status, und der klinischen Zeichen und Symptome individualisiert werden.

10.2. Lokal fortgeschrittenem inoperablem Gallenblasenhydrops Krebs

Die optimale Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem Gallenblasenkrebs ist umstritten, und es gibt keine international umarmte Standardansatz. Die Optionen für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Gallenblase Krebserkrankungen umfassen fluoropyrimidine Chemoradiatio oder Gemcitabin-basierte Chemotherapie (wie Gemcitabine / Cisplatin-Kombination) oder fluoropyrimidine-basierten Chemotherapie. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Tumorkontrolle ist selten mit einer externen Strahlentherapie allein erreicht [101. 102]. Die meisten Patienten mit inoperablem lokal Krankheit fortgeschritten sind mit Kombination von Chemotherapie und Bestrahlung behandelt und nicht als Bestrahlung allein. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Radiochemotherapie Therapie überlegen ist allein in dieser Einstellung auf Chemotherapie und es gibt einen Mangel an Level 1 Beweise diesen Ansatz zu validieren. Es gibt Hinweise, dass Radiochemotherapie Therapie mit oder ohne Operation (trimodality Therapie) bei ausgewählten Patienten mit lokal fortgeschrittenem Krebs der Gallenblase in ein verlängertes Überleben führen kann [103]. Wenn mit lokal fortgeschrittener Erkrankung bei Patienten Neuinszenierung zeigt potenziell resektablen Tumoren (Konversionstherapie) sollte Resektion in Betracht gezogen werden. Die NCCN Leitlinien der klinischen Praxis und der ESMO-Leitlinien-Arbeitsgruppe in biliäre Krebs Unterstützung begleitende fluoropyrimidine-basierte Chemoradiotherapie als Behandlungsoption zur palliativen Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Gallenblasenkrebs [97. 104].

10.3. Metastasiertem Gallenblasenhydrops Krebs
10.3.1. Chemotherapie bei Krebs der Gallenblase

Die systemische Chemotherapie signifikant, aber bescheidenen Überlebensvorteil bei der Behandlung des fortgeschrittenen Gallenblasenkrebs gezeigt. Eine randomisierte Studie systemische Chemotherapie von Gemcitabin und Oxaliplatin oder 5-FU plus Leucovorin im Vergleich zu best supportive care allein bei 81 Patienten mit inoperablen Gallenblasenkrebs [105] verglichen. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei besten unterstützende Pflege und 5-FU / Leucovorin-Gruppen betrug 4,5 und 4,6 Monaten bzw. im Vergleich zu 9,5 Monate in Gemcitabin und Oxaliplatin-Gruppe.

Bemerkenswert sind die meisten veröffentlichten Studien klein und haben Patienten mit allen Gallenwege Krebserkrankungen enthalten. Nur wenige klinische Studien wurden ausschließlich bei Patienten mit Gallenblasenkrebs durchgeführt [106 -108]. Es gibt drei Phase-2-Studien, die ausschließlich Patienten mit Gallenblasenkrebs untersucht. Eine Studie untersuchte Gemcitabin-Monotherapie und zwei Studien untersucht Gemcitabin und Cisplatin-Kombinationstherapie (Tabelle 5). In diesen Studien variiert Antworten 36-48% und der Median von 20 bis 30 Wochen verändert das Gesamtüberleben. Eine gepoolte Analyse von 104 Chemotherapie-Studien 1368 Patienten mit Gallenwege und Gallenblase Krebserkrankungen beteiligt, die in 1985-2006 durchgeführt wurde vorgeschlagen, Unterschiede in der klinischen Verhalten und Reaktion auf Chemotherapie zwischen Gallenblase und der Gallenwege anderen Krebserkrankungen. Die gepoolten Ansprechraten und Tumorkontrollraten waren 22,6 und 57,3%, respectively. Eine Subgruppen-Analyse zeigte hervorragende Ansprechrate für Gallenblasenkrebs im Vergleich zu cholangiocarcinoma (36 gegenüber 18%), aber kürzere Gesamtüberlebenszeit für Gallenblasenkrebs (7,2 gegenüber 9,3 Monate) [109].

Tabelle 5: Die Ergebnisse von drei Phase-2-Studien, die ausschließlich Wirksamkeit der Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallenblasenkrebs untersucht.

Die meisten Studien hier berichtet werden bei Patienten mit einem Adenokarzinom durchgeführt, die häufigste Histologie von Gallenblasenkrebs. Es gibt geringe Menge von Daten in Bezug auf die Behandlung von fortgeschrittenen adenosquamöses oder Plattenepithel-Krebs der Gallenblase, und in der klinischen Praxis werden diese Patienten in ähnlicher Weise behandelt.

(1) Fluoropyrimidin-basierten Regimen. 5-FU und 5-FU-basierten Regimen waren unter den ersten in der Gallenblase Krebserkrankungen berichtet. In alten Studien, 5-FU allein oder 5-FU-basierten Kombinationstherapien zeigten objektive Ansprechrate Raten von 0 auf 34% und die mediane Überlebenszeit von vier bis sechs Monaten bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallenblase und der Gallenwege Krebserkrankungen [110 -112]. Im Gegensatz dazu berichteten die meisten neueren Studien infusional 5-FU-Kombinationstherapie mit höheren Response-Raten und eine bessere Gesamtüberlebenszeit [113 -116]. In einer Studie infusional 5-FU in Kombination mit Cisplatin führte in Teilantwort in sechs Patienten (24%). Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit Gallenblasenkrebs war 11,5 Monate [114].

Capecitabin ist ein oral wirksames fluoropyrimidine-Derivat, das die Wirksamkeit bei Gallenblasenkrebs gezeigt hat, sowohl als Monotherapie und in Kombination mit Cisplatin, Gemcitabin und Oxaliplatin [117 -121]. Beispielsweise in einer Studie 63 Patienten mit Leber-Gallen-Malignitäten denen, die acht Patienten mit Gallenblasenkrebs eingeschlossen, hergestellt Capecitabin ein objektives Ansprechen bei vier Patienten mit Gallenblasenkrebs, von denen zwei komplette Remission waren [119]. In einer weiteren Studie 65 Patienten mit Gallenwege Tumoren beteiligt, wurde in Kombination mit Oxaliplatin Capecitabin verwendet. Von 65 Patienten hatten 27 Gallenblasenkrebs. Die Patienten mit Gallenblasenkrebs hatte eine Gesamt Krankheit Kontrollrate von 63% (ein vollständiges Ansprechen, sieben Teilantworten und neun Patienten mit stabiler Erkrankung) und eine mediane Überlebenszeit von 8,2 Monate [120].

(2) Gemcitabine-basierten Regimen. Gemcitabin ist ein Wirkstoff sowohl als Monotherapie als auch in Kombination Regimen [107. 117 118 122 123]. Es wurde bei Patienten mit metastasiertem Gallen- und Gallenwege Krebs umfassend bewertet. Der klinische Nutzen Raten (partielles Ansprechen und stabile Erkrankung) mit Monotherapeutikum Gemcitabin sind von 15 bis 60% variiert mit Gesamt-Ansprechrate Preise so niedrig wie 7% [107 zu sein. 122 124 -127]. Die meisten Studien berichtet mediane Überlebenszeit von 10 Monaten oder weniger. Im Gegensatz dazu berichteten Ansprechraten mit Gemcitabin-Kombinationstherapien von 17% bis 50% variiert werden, mit einer medianen Überlebenszeit von bis zu 14 Monaten (Tabelle 6) [117. 118 128 -136]. Mindestens vier Studien von Gemcitabin plus Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallenblase und der Gallenwege Krebserkrankungen berichtet. Die berichteten Ansprechraten lagen im Bereich von 21% bis 34,5% und die mediane Überlebenszeit variiert von 9,3 bis 11 Monate [128 -131]. Die Substitution von Carboplatin für Cisplatin verringert die Schwere der hämatologische Toxizität, wie Übelkeit, Erbrechen, Nephropathie und Neuropathie; jedoch Myelosuppression ist manchmal schlimmer. In einer kleinen Studie, Kombination von Gemcitabin und Carboplatin wurde mit Rücklaufquote von 37% und die mediane Gesamtüberlebenszeit von etwa 11 Monate [137] verbunden. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit mit einer Kombination aus Gemcitabin und Oxaliplatin [132 -134] demonstriert. Die Groupe Coopérateur multidisciplinaire en Oncologie Studie wurden 56 Patienten mit Gallenblase und der Gallenwege Krebserkrankungen [133]. Diese Patienten wurden mit Gemcitabin und Oxaliplatin Kombination behandelt und schichtet basierend auf Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status Score (0-2 im Vergleich zu gt; 2) und Bilirubin. Die mediane Gesamtüberlebenszeit von Patienten mit Status gute Leistung war fast doppelt so hoch bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand (15,4 Monate gegenüber 7,6 Monate). Zu beachten ist, auch Patienten mit Status schlechte Leistung toleriert dieses Regime ziemlich gut. Andere berichten eine weit geringere objektive Ansprechrate mit diesem Regime in fortgeschrittenen Gallenblasenkrebs (1 von 23 Patienten, 4%) als zu nongallbladder Gallenwege Karzinome verglichen (9 von 44, 21%). Ähnlich wie Gemcitabin und Platinverbindungen Kombination, Gemcitabin und der oralen 5-FU-Prodrug Capecitabin Kombination hat sich mit einer höheren Response-Raten als Gemcitabin plus 5-FU für fortgeschrittene Gallen und Gallen Tumoren in Verbindung gebracht worden. Mindestens vier Phase-II-Studien Bericht Ansprechraten von bis zu 32% und eine mediane Überlebenszeit von etwa 13 bis 14 Monate [117. 118. 135. 136].

Tabelle 6: Die Wirksamkeit von Gemcitabine Kombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallenblase und der Gallenwege Krebs.

Das Ergebnis einer randomisierten Phase-III-Studie, die mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Gallenwege und Gallenblase Krebserkrankungen bei den Ergebnissen der Patienten Verbesserung berichtet, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, war ein großer Durchbruch im Management von fortgeschrittenen Gallenblase und der Gallenwege Krebserkrankungen [126]. In dieser Studie, 410 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (25%) oder metastasierten Gallengang (), Gallenblase () oder ampullären () Krebs zu acht Gänge von Cisplatin wurden randomisiert (25 mg / m 2), gefolgt von Gemcitabin (1000 mg / m 2) an den Tagen 1 und 8, alle 21 Tage, oder allein Gemcitabin (1000 mg / m 2 an den Tagen 1, 8 und 15, alle 28 Tage). Bei einem medianen Follow-up von 8,2 Monaten mediane progressionsfreie Überleben (8 im Vergleich zu 5 Monate) und das mediane Gesamtüberlebenszeit (11,7 gegenüber 8,1 Monate) waren besser mit der Kombinationstherapie.

(3) Taxane und anderen chemotherapeutischen Mitteln. Andere chemotherapeutische Mittel sind begrenzt Nutzen in der Gallenblase und der Gallenwege Krebserkrankungen nachgewiesen. alle 21 Tage Wenn beispielsweise Paclitaxel gegeben wurde gezeigt minimal Wirksamkeit in Gallenblasenkrebs [138]. Ebenso ist die Zugabe von Pemetrexed zu Festdosis-rate Gemcitabin in einem biweekly Zeitplan, verbessern nicht die Aktivität von Gemcitabin bei Patienten mit Gallenwege oder Gallenblasenkarzinom [139]. Während Docetaxel eine Ansprechrate von 20% bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallenblase und der Gallenwege Krebs gezeigt hat, [140], Einzel Irinotecan zeigte partielle Ansprechrate von 8% und Rate des klinischen Nutzens (partielles Ansprechen und stabile Erkrankung) in 48% [141] . Basierend auf der Studie von Valle et al. [126] für Patienten mit metastasiertem Krebs und Gallenblase gute Performance-Status, eine Kombination von Cisplatin und Gemcitabin ist Standard erster Linie systemische Therapie. Bei Patienten mit Borderline-Performance-Status, Single-Agent Gemcitabin oder Capecitabin ist eine vernünftige Alternative.

10.3.2. Second-Line-Therapie bei Gallenblasenkrebs

Derzeit gibt es keine «Standard» Second-Line-Therapie nach Versagen der First-Line-Gemcitabin und Cisplatin bei Patienten mit Gallenblasenkrebs. In einem vorläufigen Bericht von 18 Patienten mit fortgeschrittenem Gemcitabin-refraktären Pancreaticobiliary Krebs, die CAPOX erhielt, hatte man eine Teilantwort, und 8 Patienten hatten eine stabile Erkrankung mit dem mediane progressionsfreie Überleben von etwa 16 Wochen bei allen Patienten [142]. Mehrere zielgerichtete Therapien mit einer Chemotherapie in Kombination haben bescheidenen klinischen Nutzen (siehe unten) gezeigt. Bei Patienten mit einer guten Performance-Status Oxaliplatin-basierten Regime, 5-FU / Capecitabin, Taxane oder Irinotecan basierten Therapie kann folgende Progression auf Cisplatin / Gemcitabin in Betracht gezogen werden.

10.3.3. Zielgerichtete Therapien in der Gallenblase Krebs

Häufige Mutationen in Gallenblasenkrebs berichtet sind KRAS (10% -67%), EGFR (63%), BRAF (0% bis 33%), und erbB2 / HER2 (16% -64%) [23. 143. 144]. Frühe Daten legen nahe, mögliche Nutzen von Blockade des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor durch die orale Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib oder anti-EGFR-Antikörper Cetuximab monoklonalen (Tabelle 7). [145 -159]. Eine Phase-III-Studie koreanischen Studie wurde die Wirksamkeit von First-Line-Behandlung mit Gemcitabin und Oxaliplatin mit oder ohne Erlotinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs der Gallenwege, die 31% der Patienten mit Gallenblasenkrebs enthalten. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,8 Monate in der Chemotherapie plus Erlotinib-Gruppe gegenüber 4,2 Monaten in der Chemotherapie allein Gruppe (HR, 0,80; 95% CI, 0,61-1,03;

). Median OS betrug 9,5 Monate für beide Gruppen. Doch in einer Untergruppe von Patienten mit Gallenblasenkrebs, wurde kein Nutzen von Erlotinib festgestellt (HR 0,9; 95% CI, 0,63-1,58) [159]. Eine randomisierte Phase-II-Studie Gemcitabin plus Oxaliplatin allein mit der gleichen Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab Vergleich zeigte eine höhere 4-Monats-PFS-Rate mit dem Zusatz von Cetuximab (44% versus 61%, resp.) [153].

Tabelle 7: Gezielte Therapie allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in der Gallenblase und der Gallenwege Krebs.

Vascular endothelial growth factor (VEGF) ist, in der Gallenwege Karzinome überexprimiert und wurde als ein therapeutisches Ziel [145 vorgeschlagen. 146. 151. 152. 156]. Die Wirksamkeit von Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper, VEGF-Targeting in Kombination mit Erlotinib wurde in einer Phase II-Studie untersucht. Neun Patienten hatten ein partielles Ansprechen gezielte Therapie zu verdoppeln, die über vier Wochen sechs Patienten mit einer medianen Ansprechdauer von 8,4 Monate anhielt. Insgesamt stabile Erkrankung wurde in etwa der Hälfte der behandelten Patienten [151] beobachtet. Sunitinib und Sorafenib haben bescheidenen Nutzen in der Gallenwege und Gallenkrebs gezeigt [145. 146]. Ebenso selumetinib, ein BRAF-Inhibitor, triapine, ein Ribonukleotid-Reduktase-Inhibitor, und Imatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor, haben eine gewisse Wirksamkeit in der Gallenblase und der Gallenwege Krebs gezeigt [150. 157. 158]. Im Gegensatz dazu Lapatinib ERB2 / HER2 und Bortezomib Targeting, ein Proteasom-Inhibitor, konnte Nutzen bei Gallen- und Gallenwege-Krebs zu zeigen [147 -149].

11. Strahlen

Während GBC Neigung zur lokoregionaler Ausbreitung und ein erneutes Auftreten legen nahe, es ein vernünftiges Ziel für die intra- und postoperativen Strahlentherapie ist, wird die Rolle der adjuvanten Strahlentherapie schlecht in der Literatur mit widersprüchlichen und weitgehend enttäuschenden Ergebnissen in einer kleinen Anzahl von Patienten erhalten, beschrieben. Die Kombination von externen Strahlentherapie mit Fluorouracil hat ermutigende Ergebnisse gezeigt, aber weitere Untersuchungen erforderlich. Externe Strahlung kann in der palliativen Patienten in Betracht gezogen werden; jedoch Tumor Strahlungsresistenz schließt typischerweise aus Tumorkontrolle als eigenständige Therapieform zu erreichen. Transhepatische perkutane intraluminale Brachytherapie mit Ir-192 wurde als palliative Therapie für Verschlussikterus aufgrund Gallengangaufstau [160] verwendet.

12. Palliation

Viele Patienten, die symptomatisch präsentieren haben fortgeschrittene Erkrankung, bei denen Palliation ist das primäre Ziel der Behandlung. Palliative-Bypass-Operation können einige der Symptome lindern häufig mit unheilbaren Gallenblasenkrebs wie Ikterus, Pruritus, Cholangitis, Schmerzen verbunden, und der Gallenwege / Magen-Darm-Obstruktion.

Gallenstauung kann durch eine Reihe von Verfahren, einschließlich Roux-en-Y oder Jejunumschlinge Anastomose mit gemeinsamen Hepatikus oder linken Kanal oder Segment II oder Longmire bilioenteric Anastomose entlastet werden. III Segment Cholangiojejunostomie bleibt die beliebteste, mit einer damit verbundenen hohen Morbidität nähert 50% und die Sterblichkeit von 3,17%. Häufige Komplikationen sind Anastomoseninsuffizienz und Wundinfektion. Als radiologische und endoskopische Stenting weiter, die künftige Rolle der palliativen Chirurgie zu entwickeln und zu verbessern bleibt unbestimmt. Kein eindeutiger Vorteil ist für einen Ansatz im Vergleich zu den anderen gezeigt; es wird jedoch vorgeschlagen, dass die Lebensqualität verbessert werden kann, wenn operativ behandelt wie postoperativen Patienten nicht über die Röhren und Stents, die vorliegen, wenn sie durch die interventionelle radiologische Techniken [8] behandelt wäre.

Obstruktion ist eine mögliche Komplikation der späten Stadium Gallenblasenkrebs. Magenausgangsstenose tritt bei bis zu 30% der Patienten mit fortgeschrittenem Krebs in Gallenblase und kann von palliative Gastrojejunostomie profitieren. Die Mortalität und Morbidität sind hoch bei 7,2% bzw. 42% bzw. [8]. Palliative Patienten mit Darmverschluss kann Kandidaten für die Darm-Bypass-Verfahren sein; jedoch Morbidität bei Patienten mit umfangreichen Peritonealdialyse Krankheit hoch.

13. Prognose

Gallenblasenkrebs ist in der Regel eine schlechte Prognose, da dies Tumor typischerweise schweigt, bis eine fortschrittliche und oft noncurative Bühne zu verleihen betrachtet. Historisch gesehen hatte Gallenblasenkrebs insgesamt einen 5-Jahres-Überleben von weniger als 5%. Die jüngste Einführung der aggressive chirurgische Resektion mit den Fortschritten in der perioperativen Versorgung hat sich deutlich verbessert Ergebnisse [1]. Andere Studien haben jedoch in den letzten 20 Jahren keine signifikante Verbesserung in OS gezeigt [52]. Eine retrospektive Analyse von Gallenblasenkrebs im Laufe des 20. Jahrhunderts fand die Gesamtüberlebenszeit von 3,6 Monaten 1915-1932 zu 10 Monaten zu Beginn des 21. Jahrhunderts [48] erhöht hat. Laufende Verbesserungen in der chirurgischen Techniken haben zu einem Rückgang sowohl Morbidität und Mortalität geführt. Bei Patienten, die R0 kurative Resektion unterzogen, 5-Jahres-Überlebens, ist dagegen 21-69%. Dennoch hat die Französisch Surgical Verband gezeigt, dass 85% der T3 / T4-Tumoren haben eine Gesamtüberlebenszeit von nur 2-8 Monate [18].

Eine kürzlich (2012) multivariaten Cox Proportional Hazard Überleben Modell von Hari et al. identifiziert unabhängige Prädiktoren für krankheitsspezifische Überleben Alter, T1-Subtyp, Tumorgrad, Tumor Histologie, Bestrahlung und Operation Typ umfassen, während unabhängige Prädiktoren für das Gesamtüberleben Alter waren, T1-Subtyp, Tumorgrad, Tumor Histologie, Rasse und chirurgische Verfahren [90]. Die prognostische Faktoren, die spezifisch für die Stufe III / IV-Krankheit umfassen eine adjuvante Chemotherapie, Tumordifferenzierung, Leber Invasion und chirurgische Marge Status [92]. Eine kürzlich (2013) Studie von D’Hondt et al. zeigten, dass eine wesentlich größere Heilbarkeit Rate mit nonincidentally entdeckt Gallenblasenkrebs haben mit zufällig entdeckt Gallenblasenkrebs-Patienten im Vergleich [88].

13.1. Patientenfaktoren

Das Patientenalter ist ein anerkannter prädiktiver Faktor. In der multivariaten Analyse, die Behandlung in einem jüngeren Alter ist prädiktiv für eine verbesserte krankheitsspezifische Überleben [90]. Bei der klinischen Prüfung ist Ikterus ein negativer prädiktiver Befund, da es Obstruktion distal des Ductus hepaticus oder proximale Gallengang häufig zeigt daher fortgeschrittener Erkrankung hinweist. Das Vorhandensein einer Tastbefund, was auf eine fortgeschrittene Erkrankung, verleiht in ähnlicher Weise eine schlechtere Prognose.

13.2. Tumorfaktoren

T-Stadium ist ein wichtiger prognostischer Funktion. Während die allgemeine 5-Jahres-Überleben für T2-Tumoren 70% ist, fällt es drastisch auf 0% für T3-Tumoren. In ähnlicher Weise die Geschwindigkeit der Fernmetastasen steigt von 16% bei T2 auf 79% in T4-Krankheit, und das Risiko von Lymphknotenbefall steigt von 33 bis 69% [7]. Übrigens entdeckt Gallenblasenkrebs hat eine bessere Prognose im Vergleich zu Patienten mit präoperativen Verdacht wahrscheinlich wegen einer früheren Phase bei zufälligen Entdeckung [161. 162].

Unter pT2-4 Tumoren sind zwei Muster von intra-Invasion beschrieben: infiltrativen (Infiltration in den Muskel ohne Muskelzerstörung) und destruktive (Infiltration und Zerstörung der Muskelschicht). Destructive Wachstum verleiht einen deutlich geringeren Gesamtüberleben als infiltrative, mit höheren Raten von lymphovascular Invasion, Knoten Positivität und szirrhösen Wachstumsmuster [162].

Das Ausmaß der Lymphknotenbeteiligung ist ein wichtiger prognostischer Faktor. Während sowohl die Lage und Anzahl der Knoten signifikant auf univariaten Analyse waren, nur die Anzahl der positiven Knoten ist signifikant auf multivariate Analyse [83]. Andere Studien haben eine deutliche Verbesserung der 5-Jahres-Überleben zwischen node-negative (58-77%) und node-positive (0-45%) Erkrankungen [47] gezeigt. Es wurde vorgeschlagen, dass die Einbindung der peripankreatischen Knoten ist bezeichnend für ein schlechteres Ergebnis. Bei Patienten mit positiven Knoten kann regionalen Lymphknoten-Dissektion das Überleben des Patienten R0-Resektion vorgesehen verbessern ist möglich [92]. Fünf-Jahres-Überlebensraten nach Cholezystektomie allein sind 5% und 13% mit Cholezystektomie und Leberresektion [8]. Bei Patienten, die mit fortgeschrittener Erkrankung darstellen, mediane Überlebenszeit beträgt 2-4 Monate [6]. In allen Phasen der GBC ist R0-Resektion ein unabhängiger prognostischer Faktor positiv [88].

Leberbeteiligung ist als unabhängiger prognostischer Faktor in mehreren Serien anerkannt. In der Tat, auf cox proportional Regression, die Bedeutung der Beteiligung der Leber ist so dominant, dass keine anderen Covarianten signifikant blieben. Während viele der anderen prognostischen Faktoren in diesem Abschnitt beschrieben sind auf univariaten Analyse als wesentlich, Leberbeteiligung ist durchweg signifikant auf beiden univariate und multivariate Analysen [88] gefunden.

13.3. Histologie

Die histologische Subtyp von Gallenblasenkrebs ist ein weiterer wichtiger prognostischer Faktor. Papillarkarzinom verleiht die beste Prognose, während Plattenepithelkarzinome und adenosquamöses Karzinome aggressiver mit einer schlechteren Prognose sind. Das kleinzellige Karzinom, wenn auch sehr selten, metastasiert früh und Tod oft tritt kurz nach der Diagnose. Das Vorhandensein von perineuralen Invasion ist zusätzlich signifikant für ein schlechteres Ergebnis [88].

13.4. Sonstiges

(ich) Lysosomale Protein Trans 4 beta-Allel

2 (LAPTM4B) eines der beiden Allele LAPTM4B ist, ein krebsbezogenen Gens, das zwei 19-Basenpaar-Sequenzen in der nicht-translatierten Region von Exon 5 ‘1. Es mit schlechter histopathologische Differenzierung, höhere TNM-Stadium, und die Anwesenheit von Lymphe verbunden ist Knoten Metastasen, mit einer kürzeren Gesamt-und krankheitsfreie Überleben. Dieses Allel ist in 37,9% der Gallenblase Krebserkrankungen im Vergleich zu 24,8% der Kontrollen [163]. Der LAPTM4B Status wird vorgeschlagen, um präoperativ verwendet werden, um Patienten für die Bedienbarkeit bewerten [163. 164]. (Ii) Bekundungen Nectin-2, DDX3, Integrin-linked kinase. und peroxiredoxin-1 wurden in Plattenepithelkarzinomen / adenosquamöses Karzinome der Gallenblase unabhängig schlechte prognostische Faktoren erwiesen; Jedoch haben sich diese nicht in den üblicheren Adenokarzinome der Gallenblase [164] untersucht worden. (Iii) Die prognostische Rolle der Mucin (MUC) Ausdruck in Gallenblase bleibt mit MUC1 und MUC4 umstritten Überexpression in einigen Studien mit Progression korreliert aber nicht in anderen [164]. (Iv) Überexpression von Histon-Lysin-N-Methyltransferase EZH2 oder Verlust von Phosphatase und tensin Homolog Expression kann in der Karzinogenese von Gallenblasenkrebs und vermitteln eine schlechtere Prognose [164] beteiligt sein. Ebenso p53, bcl-2, bax und COX-2 sind alle in der Pathogenese von Gallenkarzinome verwickelt [164. 165]. (V) Im Gegensatz CDX2 und Hepatozyten-Antigen-Expression erhöht sich die Gesamtüberlebenszeit [164]. (Vi) die Expression des L1 Zelladhäsionsmolekül wird an der invasiven Front von 63,8% der Gallenblase Karzinome und ist verbunden mit hohen histologischen Grad, fortschrittliche pathologischen T-Stadium, im klinischen Stadium, und positive lymphovascular Invasion berichtet. L1 Zelladhäsionsmolekül wird berichtet, ein unabhängiger Risikofaktor für das krankheitsfreie Überleben [166] zu sein. (Vii) Überexpression von Skp2. ein SKP1-CUL1-F-Box-Protein, eine kürzere Gesamtüberlebenszeit [166] gezeigt zu verleihen wurde. (Viii) Bekundung N (neuronalen) -cadherin und P (Plazenta) -cadherin sind mit einer erhöhten Tumorgröße, Invasion assoziiert und Lymphknoten-Metastasen sowohl in Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom Zelle / adenosquamöses Karzinome der Gallenblase und mit höheren TNM in Adenokarzinome. N-Cadherin wird in 52% der squamous cell / adenosquamöses Karzinome und 55% der Adenokarzinome der Gallenblase, ausgedrückt; P-Cadherin wird in 50% und 52,5% ausgedrückt. Ausdrücke der beiden N-Cadherin und P-Cadherin sind beide unabhängig schlechte prognostische Faktoren auf multivariaten Cox-Regressionsanalyse [35]. (Ix) Die Überexpression von CD54 wird in Gallenblasenkarzinom identifiziert, insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung [166]. (X) intratumoralen FoxP3 (Transkriptionsfaktor forkhead P3) ist in der Entwicklung und Funktion von regulatorischen T-Zellen beteiligt und wurde berichtet, dass in der Gallenblase Krebsarten erhöht werden. FoxP3 und IL-17-Positivität mit Lymphknotenmetastasen und TNM-Stadium korreliert. Zusätzlich wird FoxP3 Positivität mit einer schlechten krankheitsfreie Überleben auf der multivariaten Analyse [167] verbunden. (Xi) Epithelial Cell Adhesion Molecule (EpCAM) Überexpression wird berichtet, eine verringerte Überleben vorherzusagen; jedoch ist seine Expression nicht mit Tumorgrad oder Krankheitsstadium korreliert. Etwa 60% der Patienten mit Gallenblasenkrebs ausdrücken EpCAM [168]. (Xii) Frizzled (FZD1) ist ein Mitglied einer Familie von Transmembran-Rezeptoren, an die Wnt-Gene binden; diese Gene sind gut anerkannt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle Proliferation, Spezifikation, Polarität und Zellmigration zu spielen. Expression von FZD1 deutlich mit einer großen Tumorgröße, hohe TMN Staging und Lymphknotenbefall, mit erhöhter Neigung zur Invasion verbunden sind, und dadurch ist es mit einer verringerten Überlebensrate bei Patienten mit Gallenblase und Plattenepithel-Adenokarzinome [169] verbunden.

Prävention, Screening, und Perspektiven. Eradikation von Gallensteinen bleibt das ideale Ziel für die Prävention von Gallenblase ihre gut beschriebene Verbindung mit Karzinogenese gegeben Krebs und angesichts der Tatsache, dass sie leicht durch Ultraschalluntersuchung mit einer verlängerten Laufzeit von 20 Jahren [3] erfasst werden. In diesem Zusammenhang bleibt die Rolle von prophylaktischen Cholezystektomie bei asymptomatischen Patienten schlecht definiert. Patienten mit hohem Risiko (Steine gt; 2-3 cm, assoziiert Polypen, nicht funktionierende Gallenblase, Porzellan Gallenblase, Pancreaticobiliary Reflux, segmentale Adenomyomatose und xanthogranulomatöse Cholezystitis) können sich erheblich von prophylaktische Cholezystektomie profitieren, vor allem diejenigen, die in einem hohen Risiko geografischen Lage [3. 12]. Es wird auch empfohlen, dass Gastrektomie Patienten, die eine gleichzeitige Cholezystektomie unterziehen, da diese Patienten zu einer verzögerten Magen mit einer erhöhten Inzidenz von Gallensteinen veranlagt sind Entleerung und selten Gallenblase Krebserkrankungen [12]. Potenziell jedoch unnötige Patientenmorbidität und die erhöhten Kosten dieser Praxis Barrieren bleiben.

Die Zukunft sollte daher auf die Forschung gerichtet werden frühzeitig eine genaue Diagnose zu fördern und Management-Strategien zu verbessern, die auf die globale Zusammenarbeit zwischen allgemeinen Chirurgen abhängig ist, Gastroenterologen, Radiologen, Pathologen und Molekularbiologen. Vorgeschlagene Bereiche für solche Forschung kann ein besseres Verständnis der molekularen Karzinogenese mit anschließender Innovation gezielte Chemotherapeutika für eine höhere Erkennungsraten auf die Bildgebung in einem frühen T-Stadium, und die Entwicklung konsensbasierte Richtlinien für die Behandlung von T1b Tumoren. Die Schaffung eines sensitiven und spezifischen Screening-Modalität ist vielleicht von größter Bedeutung, die Früherkennung von GBC in einem resectable, niedrige T-Stadium zu fördern.

14. Schlussfolgerungen

Gallenblasenkrebs ist selten mit einer hohen Letalität über einen weiten geografischen Verteilung auftreten. Risikofaktoren sind fortgeschrittenes Alter, weibliches Geschlecht, Cholelithiasis, Porzellan Gallenblase, Gallenblase Polypen, angeborene Gallen Zysten, chronische Infektion, und das Rauchen. Die meisten Gallenblase Krebs, sind leider entdeckt übrigens bei Routine Cholezystektomie oder Gegenwart als fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Die Rolle der radiologischen Bildgebung, ist daher auf die Verwendung von Ultraschall, CT-Scans beschränkt und endoskopischen / FNA Verfahren zur Diagnose und Staging-Zwecke. Adenokarzinome für die Mehrheit der Gallenblase Krebs. Chirurgie ist die einzige kurative Therapie für Gallenblasenkrebs. Doch zum Zeitpunkt der Diagnose, weniger als

20% der Patienten sind Kandidaten für eine kurative Operation. Das Ausmaß des chirurgischen Eingriffs auf dem TNM-Stadium der Erkrankung abhängig und können von einfachen Cholezystektomie in T1a Tumor zu partieller Hepatektomie und regionalen Lymphknoten Sezierung in ≥T2 Tumoren liegen. Dies kann reexcision des Tumorbett nach dem endgültigen pathologischen Bericht erfordern.

Regionalen Lymphknotenstatus und die Tiefe der Tumorinvasion (T status) sind die beiden wichtigsten Prognosefaktoren. Die Rolle der adjuvanten Therapie in GBC ist nicht gut definiert. Trotzdem in ≥T2 oder node-positive Erkrankung, wegen der hohen Rezidivrisiko von sechs Monaten nach Gemcitabin oder fluoropyrimidine-basierten Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Eine solche systemische Chemotherapie hat in der Behandlung des fortgeschrittenen Gallenblasenkrebs bescheidenen Überlebensvorteil gezeigt und ist bei Patienten mit guter Performance-Status zusammen mit best supportive care empfohlen.

Derzeit hat eine gezielte Therapie Rolle bei der Behandlung von Gallenblasenkrebs beschränkt. Somit hat der Zustand der Gallenkrebs im letzten Jahrhundert keine definitive Verbesserung in der Gesamtüberlebenszeit gezeigt und weiter durch das Vorhandensein fortgeschrittener Krankheit bei Diagnose geplagt werden. Dies wird direkt mit der fortgesetzten Mangel an empfindlichen Screening-Modalitäten für den Nachweis von frühen Krankheit. Die Zukunft, also für eine verbesserte Erfolg in der Behandlung dieser Krankheit kann mit relevanten verbesserten molekularen Verständnis der zugrundeliegenden Pathogenese dieser auf die Entwicklung von sensitiven und spezifischen Screening-Strategien gerichtet werden «orphan disease».

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt der Veröffentlichung dieses Artikels in Bezug auf.

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