HCV-Genom und die Life Cycle — Hepatitis …

HCV-Genom und die Life Cycle — Hepatitis …

HCV-Genom und die Life Cycle - Hepatitis ...

Kapitel 1 HCV-Genom und Life Cycle

St&# X000e9; phane Chevaliez und Jean-Michel Pawlotsky.

Abstrakt

Hepatitis-C-Virus (HCV) Infektion leiden mehr als 170 Millionen Menschen weltweit, mit der großen Mehrheit der Patienten mit akuter Hepatitis C chronischer HCV-Infektion zu entwickeln. Es kann schließlich bei Leberzirrhose, Leberversagen oder Leberzellkarzinom führen, die für Hunderttausende von Todesfällen pro Jahr verantwortlich sind. Trotz der Entdeckung von HCV vor über 15 Jahren, die Kenntnisse über die HCV-Lebenszyklus ist durch unsere Unfähigkeit beschränkt, das Virus in Zellkultur zu wachsen, sowie durch das Fehlen von Kleintiermodellen von HCV-Infektion. Dennoch akkumulierten Daten durch die Verwendung von Mehrfach in vitro und in vivo Studie Systeme haben einen allgemeinen Überblick über die Biologie des HCV, wenn auch manchmal mit widersprüchlichen Ergebnissen zur Verfügung gestellt. Wir berichten hier über unser gegenwärtiges Verständnis des HCV-Genoms zusammenfassen und wie seine Struktur und codierten Genprodukte, in einem komplexen Zusammenspiel mit Faktoren Wirtszelle kann eine produktive virale Lebenszyklus dirigieren, während die Kontrolle des Immunsystems des Wirts zu umgehen. Die vor kurzem robust entwickelt in vitro HCV-Infektion Systeme sollen helfen, in den nächsten Jahren einige der Lücken im Verständnis der HCV-Lebenszyklus füllen.

HCV-Genom-Organisation und Funktion

Das Flaviviridae Familie gliedert sich in drei Gattungen: Flavivirus, Pestivirus und Hepacivirus. Flaviviren umfassen Gelbfieber-Virus, Dengue-Fieber-Virus, Japanische Enzephalitis-Virus und FSME. Pestiviren sind Rinder-Virusdiarrhoe-Virus, Virus der klassischen Schweinepest und Border-Disease-Virus. HCV, mit mindestens 6 Genotypen und zahlreiche Subtypen, ist ein Mitglied der Hepacivirus Gattung, die Tamarin-Virus und GB-Virus B enthält (GBV-B) und ist eng mit menschlichen Virus GB-Virus C (GBV-C) (Linden und Reis, 2001).

Die Mitglieder der Flaviviridae Familie teilen eine Reihe von grundlegenden strukturellen und virologische Eigenschaften. Sie sind alle in einer Lipiddoppelschicht, in der zwei oder mehrere Hüllproteine ​​(E) verankert sind, eingehüllt. Die Einhüllende umgibt die Nukleokapsid, das von mehrfachen Kopien eines kleinen Basisprotein (core oder C), und enthält das RNA-Genom besteht. Das Flaviviridae Genom ist ein Positivstrang in einem Größenbereich RNA-Molekül aus 9,6 bis 12.300 Nukleotiden (nt), mit einem offenen Leserahmen (ORF), kodierend für ein Polyprotein von 3000 Aminosäuren (aa) oder mehr.

Die Strukturproteine ​​werden durch den N-terminalen Teil des ORF, während der verbleibende Teil der ORF-Codes für die Nicht-Strukturproteine ​​(Fig. 1) kodiert. Sequenzmotiv-konservierten RNA-Protease-Helikase und RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRP) an ähnlichen Orten in den Polyproteine ​​aller der gefunden Flaviviridae (Miller und Purcell, 1990). Darüber hinaus sind alle Flaviviridae haben ähnliche Polyprotein Hydropathie-Profil, mit Flaviviren und hepaciviruses einander näher zu sein als zu Pestiviren (Choo et al. 1991). Der ORF wird flankiert in 5&# X02032; und 3&# X02032; durch nicht-translatierten Regionen (UTR) von 95&# X02013; 555 und 114&# X02013; 624 nt Länge verbunden, die eine wichtige Rolle in Polyprotein Übersetzung und RNA-Replikation spielen (Abb. 1) (Thurner et al 2004)..

Organisation von Flaviviridae Genome. Die Figur zeigt von oben nach unten, die Genome von HCV (Hepacivirus), Pestivirus und Gelbfieber-Virus (Flavivirus). NS: nicht strukturell.

Flaviviridae binden an ein oder mehrere zelluläre Rezeptoren als Rezeptorkomplex organisiert und angezeigt rezeptorvermittelte Endozytose auszulösen. Fusion des Virions Umschlag mit Zellmembranen führt den Nucleocapsid in das Zytoplasma. Nach decapsidation tritt Translation des viralen Genoms in das Zytoplasma, die Herstellung einer Vorläufer-Polyprotein führen, die dann von beiden zellulären und viralen Proteasen in strukturelle und nicht-strukturelle Proteine ​​gespalten wird. Replikation des viralen Genoms wird durch den viralen Replikationskomplex durchgeführt, die mit Zellmembranen assoziiert ist und resistent D. Virale Replikation Actinomycin tritt im Zytoplasma über die Synthese von Volllängen-Negativ-Strang-RNA-Zwischenprodukte. Nachkommenvirionen aus zytoplasmatischen Vesikeln durch Knospung durch intrazelluläre Membranen gebildet montiert. Schließlich reifen Virionen werden in das extrazelluläre Milieu durch Exozytose freigesetzt.

Trotz der oben erwähnten Ähnlichkeiten mit den Mitgliedern anderer Flaviviridae Gattungen, tut HCV eine Reihe von virologischen zeigen epidemiologische sowie pathophysiologische Unterschiede. Flavivirus Übersetzung ist cap-abhängig, das heißt, vermittelt durch eine Typ-I-Struktur in der 5 befindet sich die Kappe&# X02032; UTR (m 7 GpppAmp), gefolgt von der konservierten Sequenz AG und eine relativ kurze Strecke stromaufwärts von dem Polyprotein kodierenden Region (Brinton und Dispoto, 1988). Im Gegensatz dazu ist die HCV 5&# X02032; UTR ist nicht verschlossen und, wie das von Pestiviren und GB-Viren, Falten in einem komplexen sekundären RNA-Struktur bildet, zusammen mit einem Teil des Kerns-codierende Domäne, eine interne Ribosomen-Eintrittsstelle (IRES), die direkte Bindung von ribosomalen Untereinheiten vermittelt und zelluläre Faktoren und die anschließende Übersetzung (siehe Kapitel 2). Während die Flavivirus 3&# X02032; UTR ist sehr strukturiert, die HCV-3&# X02032; UTR ist relativ kurz, weniger strukturiert und enthält einen poly-Uridyl Trakts, die in der Länge variiert.

HCV hat eine enge Wirtsspezifität und Gewebstropismus. HCV wird zwischen den Menschen ausschließlich durch direkten Blut-zu-Blut-Kontakt übertragen. Flaviviren sind durch Mücken oder Zecken hauptsächlich vektorisiert und kann ein breites Spektrum an Wirbeltieren infizieren, mit den Menschen in eine Sackgasse Gastgeber zu sein, die in der Verewigung der Virusübertragung nicht beteiligt. Keine bekannten Pestivirus können den Menschen infizieren und keine bekannte Insektenvektor identifiziert wurde. Infektionen durch Flaviviren verursachte akute begrenzt in Wirbeltieren, während HCV eine hohe Chronifizierungsrate beim Menschen (50%&# X02013; 80%, je nach dem Alter bei der Infektion). Stark und angepasst humorale und zelluläre Immunantworten wurden in Flavivirus und Pestivirus Infektion Erholung und Schutz beteiligt gezeigt werden. Allerdings induziert HCV-Infektion eine Immunantwort, die Chronifizierung in den meisten Fällen nicht verhindert und verleihen keinen Schutz gegen eine erneute Infektion mit homologen und heterologen Stämmen in dem Schimpansen-Modell (Farci et al. 1997).

HCV-Genom-Struktur und Organisation

Die strukturelle Organisation des HCV-Genoms ist schematisch in Fig. 2.

HCV-Genom-Organisation (oben) und Polyprotein-Verarbeitung (unten). Die 5&# X02032; UTR besteht aus vier hochstrukturierte Domänen und enthält die IRES. das 3&# X02032; UTR besteht aus stabilen Stamm-Schleifen-Strukturen (mehr.)

5&# X02032; untranslatierten Region

Die HCV 5&# X02032; UTR enthält 341 nt stromaufwärts des Codons ORF Translationsinitiations entfernt. Es ist die am stärksten konservierte Region des Genoms (nt Sequenzidentität von 60% mit GBV-B und ungefähr 50% mit Pestiviren (Choo et al 1991;. Han et al 1991). 5.&# X02032; UTR enthält vier hochstrukturierte Domänen, nummeriert I bis IV, zahlreiche Stammschleifen und eine Pseudoknoten- enthält (Brown et al 1992;. Wang et al., 1995). Domänen II, III und IV zusammen mit der ersten 12 bis 30 nt des Kern-kodierende Region stellen die IRES (Honda et al. 1996). Strukturcharakterisierung durch Elektronenmikroskopie (EM) zeigte, dass die Domänen II, III und IV bilden unterschiedliche Regionen innerhalb des Moleküls mit einem flexiblen Scharniers zwischen den Domänen II und III (Beales et al. 2001). durch direkte Bindung der 40S ribosomalen Untereinheit, ohne die Notwendigkeit der kanonischen Translationsinitiationsfaktoren, ein Ereignis, das wahrscheinlich bildet den ersten Schritt des HCV-Polyproteins Übersetzung Das HCV-IRES hat die Fähigkeit, eine stabile Präinitiationskomplex zu bilden.

Mehrere Berichte vorgeschlagen, ein Gewebe Kompartimentierung von IRES-Sequenzen (Laskus et al 2000;. Lerat et al 2000;. Nakajima et al 1996;. Shimizu et al., 1997). Infektion von lymphoiden Zelllinien mit HCV-Genotyp 1a H77-Stamm führte zur Auswahl einer Quasi-Spezies mit Nukleotidsubstitutionen innerhalb der 5&# X02032; UTR relativ zu dem Inokulum, das eine 2- bis 2,5-fache Steigerung der Übersetzungseffizienz in menschlichen lymphoiden Zelllinien relativ zu Monocyten, Granulocyten oder Monocyten-Zelllinien übertragen (Lerat et al. 2000). Weiterhin verschiedenen Übersetzungs effi zienz von HCV Quasi-Spezies-Varianten von verschiedenen Zelltypen in dem gleichen Patienten beobachtet wurden, was darauf hindeutet, Zelltyp-spezifi schen IRES Wechselwirkungen mit zellulären Faktoren können ebenfalls modulieren Polyprotein Übersetzung (Forton et al isoliert 2004;. Laporte et al 2000. Lerat et al 2000);..

3&# X02032; Untranlated Region

das 3&# X02032; UTR enthält etwa 225 nt. Es ist in drei Regionen organisiert, einschließlich von 5&# X02032; bis 3&# X02032 ;, eine variable Region von etwa 30&# X02013; 40 nt, ein langer Poly (U) -Poly (U / UC)-Darm-Trakt, und eine hoch konservierte 3&# X02032; -terminale Strecke von 98 nt (3&# X02032; X Region), die drei Stamm-Schleifen-Strukturen SL1, SL2 und SL3 (Kolykhalov et al enthält 1996;. Tanaka et al 1995;. Tanaka et al 1996).. das 3&# X02032; UTR interagiert mit dem NS5B RdRp und mit zwei der vier stabile Stem-Loop-Strukturen in der 3 befindet&# X02032; Ende des NS5B-codierende Sequenz (Cheng et al 1999;. Lee et al 2004).. das 3&# X02032; X-Bereich und der 52 nt stromaufwärts des Poly (U / C) Traktes gefunden wurden für die RNA-Replikation wesentlich zu sein, während die verbleibende Sequenz des 3&# X02032; UTR erscheint die virale Replikation (Friebe und Bartenschlager, 2002; Ito und Lai, 1997; Yi und Zitrone, 2003a; Yi und Zitrone, 2003b) zu verbessern.

Merkmale und Funktionen der HCV-Proteine

Das HCV-ORF enthält 9024-9111 nt je nach Genotyp. Der ORF codiert für mindestens 11 Proteine, einschließlich 3-Strukturproteine ​​(C oder Core, E1 und E2), ein kleines Protein, p7 hat, dessen Funktion noch nicht eindeutig definiert ist, 6 nonstructural (NS) Proteine ​​(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) und die sogenannte &# X0201c; F&# X0201d; Protein, das in dem Kern-codierende Region aus einer Rasterverschiebungs Ergebnisse (Fig. 2, Tabelle 1). Die Eigenschaften und Funktionen von HCV-Proteine ​​werden in großem Umfang an anderer Stelle in diesem Buch beschrieben. Hier bieten wir einen kurzen Überblick über die viralen Genprodukte und ihre Rolle im HCV-Lebenszyklus.

HCV-Proteine ​​und ihre Funktion in dem viralen Lebenszyklus. Angepasst von Bartenschlager et al. 2004.

Strukturproteine

Core Protein

Das HCV-Core-Protein ist eine stark basische, RNA-bindenden Protein, das vermutlich die viralen Capsid bildet (siehe Kapitel 3). Die HCV-Core-Protein wird als 191 aa Vorläufer von 23-kDa (P23) freigegeben. Obwohl Proteine ​​in verschiedenen Größen (17 bis 23 kDa) nachweisbar waren, das 21-kDa-Core-Protein (P21) schien die vorherrschende Form zu sein (Yasui et al. 1998). Das Core-Protein enthält drei verschiedene vorhergesagten Domänen. einen N-terminalen hydrophilen Domäne von 120 aa (Domäne D1), eine C-terminale hydrophobe Domäne von etwa 50 aa (Domäne D2) und die letzten 20 oder so aa, die für die stromabwärts Hüllprotein E1 (Grakoui als Signalpeptid dienen et al. 1993c; Harada et al 1991;.. Santolini et al 1994). Domain D1 enthält zahlreiche positive Ladungen. Es wird hauptsächlich in RNA-Bindung und Kernlokalisierungs beteiligt, wie durch die Anwesenheit von drei vorhergesagten Kernlokalisierungssignale (NLS) (Chang et al., 1994; Suzuki et al 1995;.. Suzuki et al 2005) vorgeschlagen. Domain D2 ist verantwortlich für die Core-Protein zusammen mit endoplasmatischen Retikulum (ER) Membranen, äußere Mitochondrien-Membranen und Lipidtröpfchen (Schwe et al 2004;. Suzuki et al 2005)..

Beide membrangebundenen und membranfreien Kernproteine ​​werden als dimere oder multimere Formen zu existieren. Wenn in verschiedenen ausgedrückt in vitro . Systeme, einschließlich zellfreien oder Säuger-, Bakterien-, Insekten- oder Hefe-Zellkulturmodellen kann das HCV-Kernprotein-Nucleocapsid-ähnliche Partikel (NLPs) (Baumert et al 1998 bilden; Blanchard et al 2002;. Blanchard et al 2003. Dash et al 1997;.. Ezelle et al 2002; Iacovacci et al 1997;. Klein et al 2004;. Mizuno et al 1995;. Pietsch et al 2002;. Serafino et al 1997;.. Shimizu et al 1996). Die Region zwischen aa 82 und 102 von hydrophilen Domäne D1 enthält eine Tryptophan-reiche Sequenz und wurde vorgeschlagen, das P21-Core-Protein zu erlauben, mit sich selbst, eine Eigenschaft, nicht von der Vorstufe P23 getragen (Nolandt et al., 1997) zu interagieren. Auf der anderen Seite werden die 75 N-terminalen Reste des Kernproteins für NLP Montage in einem bakteriellen System ausreichend erscheinen (Majeau et al. 2004). Kürzlich wurden zwei Gruppen von Grund in der 68 N-terminalen nt befindet Reste wurden in einem zellfreien System eine entscheidende Rolle bei Kapsidassemblierung spielen gezeigt, während die Region zwischen aa 82 und 102 nicht eine große Rolle (Klein et al spielen . 2005). Die kritischen Reste für Kapsidassemblierung bleiben genau identifiziert werden.

Zusätzlich zu seiner Rolle bei der viralen Capsid-Bildung wurde das Kernprotein vorgeschlagen worden, mit einer Anzahl von Zellproteinen und Wege, um direkt interagieren, die in dem viralen Lebenszyklus (McLauchlan, 2000) wichtig sein kann. Die HCV-Core-Protein hat pro- und anti-apoptotischen Funktionen (Chou et al 2005;. Kountouras et al 2003;.. Meyer et al 2005), Hepatozyten-Wachstums in Huh-7-Zelllinie durch Transkriptions upregulation von wachstumsbedingten Gene stimuliert ( Fukutomi et al. 2005) und wurde in Gewebeverletzung und Fibrose Progression (Nunez et al., 2004) in Verbindung gebracht. Das HCV-Core-Protein kann auch die Aktivität von zellulären Genen regulieren, einschließlich c-myc und c-fos. und verändern die Transkription anderer viraler Promotoren (Ray et al 1995;. Shih et al., 1993). Es induziert hepatozellulären Karzinoms, wenn sie in transgenen Mäusen (Moriya et al., 1998.; Moriya et al 1997) ausgedrückt. Es könnte auch die Bildung von Lipidtröpfchen induzieren und kann eine direkte Rolle bei der Steatose Bildung spielen (Barba et al 1997;. Moriya et al 1998;. Moriya et al., 1997).

E1 und E2 Hüllglycoproteine

Die beiden Hüll-Glycoproteine, E1 und E2, sind wesentliche Bestandteile des HCV-Virionhülle und notwendig für das Eindringen des Virus und Fusion (Bartosch et al 2003a;.. Nielsen et al 2004) (siehe Kapitel 4). E1 und E2 weisen Molekulargewichte von 33&# X02013; 35 und 70&# X02013; 72 kDa, bzw., und montieren als nicht-kovalente Heterodimere (Deleersnyder et al., 1997). E1 und E2 sind Typ-I-Glykoproteine ​​Transmembran- mit N-terminaler Ektodomänen von 160 und 334 aa sind, und einen kurzen C-terminalen Transmembrandomäne von etwa 30 aa. Die E1 und E2 Transmembrandomänen sind aus zwei Strecken hydrophober aa durch einen kurzen Polarregion voneinander getrennt sind vollständig konserviert geladene Reste enthält. Sie haben zahlreiche Funktionen, einschließlich der Membranverankerung, ER-Lokalisierung und Heterodimer Montage (Cocquerel et al 1998;. Cocquerel et al., 2000). Die Ektodomäne von E1 und E2 enthalten zahlreiche Prolin und Cystein-Reste, aber intramolekulare Disulfidbrücken wurden nicht beobachtet (Matsuura et al. 1994). E1 und E2 sind stark glycosyliert, enthaltend bis zu 5 und 11 Glykosylierungsstellen, respectively. Zusätzlich enthält E2 hypervariablen Regionen mit aa-Sequenzen zu 80% zwischen HCV-Genotypen und zwischen Subtypen des gleichen Genotyps (Weiner et al., 1991) unterscheiden sich. Hypervariablen Region 1 (HVR1) enthält 27 aa und ist ein wichtiger (aber nicht die einzige) HCV-neutralisierende Epitop (Farci et al 1996;. Zibert et al., 1997). Trotz der HVR1 Sequenzvariabilität, die physikochemischen Eigenschaften der Reste an jeder Position und der Gesamtkonformation der HVR1 sind stark unter allen bekannten HCV-Genotypen konserviert ist, eine wichtige Rolle bei der Virus-Lebenszyklus darauf hindeutet (Penín et al. 2001).

E2 spielt eine entscheidende Rolle in der frühen Schritte der Infektion. Viral Befestigungs wird angenommen via E2 Wechselwirkung mit einer oder mehreren Komponenten des Rezeptor-Komplexes ausgelöst werden (Flint und McKeating, 2000; Rosa et al 1996).. Weil HVR1 eine basische Region mit positiv geladenen Resten liegt an spezifischen Sequenzpositionen ist, kann theoretisch mit negativ geladenen Molekülen auf der Zelloberfläche in Wechselwirkung treten. Diese Wechselwirkung könnte eine Rolle bei der Wirtszelle Anerkennung und Bindung sowie in Zell- oder Gewebe Kompartimentierung (Barth et al 2003. Bartosch et al 2003b.) Spielen. Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass das menschliche Serum erleichtert Infektion von Huh7 Zellen durch HCV Pseudopartikel offensichtlich ein Wechselspiel zwischen Serum-Lipoproteinen hoher Dichte vermittelt durch (HDL), HVR1 und der Scavenger-Rezeptor-B-Typ I (SR-BI) (Bartosch et al 2005;. Voisset et al 2005).. Weniger ist über E1 bekannt, aber es wird vermutet, in intrazytoplasmatische Virus-Membranfusion beteiligt zu sein (Flint und McKeating, 2000; Rosa et al 1996)..

Rasterschubmutagene Protein

Die F (Frameshift-) Protein oder ARFP (alternate Leserahmen Protein) wird als Ergebnis eines erzeugten &# X02212; 2 / + 1 ribosomale Rasterverschiebung in der N-terminalen Kern-kodierende Bereich des HCV-Polyproteins. Antikörper gegen Peptide aus dem F-Protein wurden in chronisch infizierten Patienten nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass das Protein während der Infektion produziert wird (Walewski et al. 2001). Jedoch sind die genaue Translationsmechanismen, um die Frequenz und die Ausbeute des F-Proteins in den verschiedenen Phasen der HCV-Infektion regeln völlig unbekannt. Somit bleibt die Rolle von F-Protein in dem HCV-Lebenszyklus rätselhaft, aber es wurde in Viruspersistenz (Baril und Brakier-Gingras, 2005) einbezogen werden vorgeschlagen.

Nonstructural Proteine

P7

p7 ist ein kleines, 63 aa-Polypeptid, das ein integrales Membranprotein (Carrere-Kremer et al. 2002) gezeigt wurde, zu sein. Es besteht aus zwei Transmembran-Domänen organisiert &# X003b1; -Helices, durch eine zytoplasmatische Schleife verbunden. p7 scheint wesentlich zu sein, da Mutationen oder Deletionen in der zytoplasmatischen Schleife Infektiosität von intra-Leber Transfektion von HCV-cDNA in Schimpansen unterdrückt (Sakai et al. 2003). in vitro Studien lassen vermuten, dass p7 zur viroporin Familie gehört und als Calciumionenkanal (Gonzalez und Carrasco, 2003) handeln könnte. Jedoch bleiben diese Ergebnisse bestätigt werden in vivo .

NS2

NS2 ist ein nicht-glycosyliertes Transmembranprotein von 21&# X02013; 23 kDa (siehe Kapitel 5). Es enthält zwei interne Signalsequenzen an aa 839 positioniert&# X02013; 883 und 928&# X02013; 960, die für die ER-Membran Vereinigung verantwortlich sind (Santolini et al 1995;. Yamaga und Ou, 2002). NS2, zusammen mit der aminoterminalen Domäne des NS3-Proteins, das NS2-3 Protease, bildet eine zinkabhängigen Metalloprotease, dass die Seite zwischen NS2 und NS3 spaltet (Grakoui et al 1993b;. Grakoui et al 1993c;. Hijikata et al . 1993). NS2 ist ein kurzlebiges Protein, das nach der Selbstspaltung von NS3 seine Proteaseaktivität verliert und durch das Proteasom in einem Phosphorylierung abhängig mittels Proteinkinase Casein-Kinase 2 abgebaut (Franck et al. 2005). Zusätzlich zu seiner Proteaseaktivität könnte NS2 mit Wirtszellproteinen wechselwirken, wie beispielsweise die liverspecific pro-apoptotischen Zelltod-induzierende DFF45 artigen Effektor (CIDE-B) und beeinflussen Reportergene kontrolliert durch Leber und nicht-Leber-spezifische Promotoren und Enhancer (Dumoulin et al 2003;.. Erdtmann et al 2003). Jedoch sind die Folgen solcher Wechselwirkungen im Rahmen der HCV lifecyle nicht klar.

NS3-NS4A

NS3 ist ein multifunktionales virales Protein eine Serin-Protease-Domäne in ihrer N-terminalen dritte und eine Helicase / NTPase-Domäne in ihrem C-terminalen zwei Drittel enthält. NS4A ist ein Cofaktor der NS3-Protease-Aktivität. NS3-4A trägt auch zusätzliche Eigenschaften durch seine Wechselwirkung mit Wirtszelle Wege und Proteine, die im Lebenszyklus und Pathogenese der Infektion von Bedeutung sein können (siehe Kapitel 6 und 13). Es überrascht nicht, die NS3-NS4A-Protease ist eine der beliebtesten viralen Ziele für anti-HCV-Therapeutika (Pawlotsky und McHutchison, 2004; Pawlotsky, 2006).

NS3-NS4A-Protease

Die NS3-NS4A-Protease ist wesentlich für die HCV-Lebenszyklus. Es katalysiert HCV-Polyproteins Spaltung an der NS3 / NS4A, NS4A / NS4B, NS4B / NS5A und NS5A / NS5B junctions. Die 3D-Struktur der NS3-Domäne Serinprotease mit NS4A komplexiert ist (Kim et al 1996. Liebe et al 1996;. Yan et al., 1998) bestimmt. Die katalytische Triade wird durch Reste gebildet His 57, Asp 81 und Ser 139 (Bartenschlager et al 1993;. Grakoui et al 1993a;.. Tomei et al 1993). Der zentrale Bereich des NS4A (aa 21&# X02013; 30) wirkt als Cofaktor der NS3-Serinprotease-Aktivität, dessen Stabilisierung ermöglicht, Lokalisierung an der ER-Membran sowie cleaveage abhängige Aktivierung, insbesondere am NS4B / NS5A Übergang (Bartenschlager et al 1995;. Lin et al. 1995; Tanji et al 1995)..

Kürzlich wurde HCV NS3-NS4A gezeigt in vitro die dsRNA-abhängige interferon regulatory factor 3 (IRF-3) -Weg, ein wichtiger Mediator der Interferon-Induktion in Reaktion auf eine virale Infektion (Foy et al. 2003) zu antagonisieren. NS3-NS4A scheint auch dsRNA Signalgebung zu verhindern über die Toll-like Rezeptor 3 stromaufwärts von IRF-3 (Li et al. 2005). Ein potentieller Mechanismus umfasst eine Blockade des intrazellulären doppelsträngige RNA-Sensorprotein (RIG-I) Stoffwechselweg von NS3-NS4A (Sumpter et al. 2005). Somit konnte HCV NS3-4A-Protease verwenden, die angeborene Immunantwort in den frühen Stadien der Infektion zu umgehen. Zusätzlich wurde NS3 auch maligne Transformation von NIH3T3-Zellen (Sakamuro et al. 1995) zu induzieren berichtet, unterdrücken Actinomycin D-induzierte Apoptose in murinen Zelllinien (Fujita et al. 1996) und in Hepatokarzinogenese Ereignissen beteiligt sein (Borowski et al 1996;.. Hassan et al 2005), obwohl die genauen Mechanismen sind nicht klar.

NS3 Helikase-NTPase

Die NS3 Helikase-NTPase Domäne, bestehend aus dem 442 C-terminalen aa des NS3-Proteins ist ein Mitglied der Helikase -Superfamilie-2 (siehe Kapitel 7). Die drei-dimensionale Struktur wurde auch festgestellt (Cho et al 1998;. Kim et al 1998;.. Yao et al 1997). Die NS3 Helikase-NTPase hat mehrere Funktionen, einschließlich RNA-stimulierte NTPase Aktivität, RNA-Bindung und Abwickeln von RNA-Regionen umfassende Sekundärstruktur durch Kopplung Abwickeln und NTP Hydrolyse (Gwack et al 1997;. Tai et al 1996).. Während RNA-Replikation hat die NS3 Helikase vorgeschlagen worden, entlang der Nukleinsäure Substrat zu translozieren durch Proteinkonformation ändern, unter Verwendung der Energie von NTP Hydrolyse. Eine kürzlich durchgeführte Studie vorgeschlagen, dass die Helicase-Richtungsbewegungsschritt durch einzelsträngige RNA Bindungsenergie betrieben wird, während NTP ermöglicht eine kurze Periode der Zufallsbewegung, die die Bindung Helicase für den nächsten Zyklus vorbereitet (Levin et al. 2005). Zusätzlich scheint NS3 Helikase-Aktivität durch die NS3-Protease-Domäne und der NS5B RdRp (Zhang et al., 2005) moduliert wird.

NS4B

NS4B ist ein integrales Membranprotein von 261 aa mit einem ER oder ER abgeleiteten Membranlokalisation (Hugle et al 2001;. Lundin et al 2003).. NS4B wird vorhergesagt, mindestens vier Transmembrandomänen und eine N-terminale amphipathische Helix zu beherbergen, die für die Membranassoziation verantwortlich sind (Elazar et al 2004;. Hugle et al 2001;. Lundin et al 2003).. Eine der Funktionen von NS4B ist als Membrananker für den Replikationskomplex (siehe Kapitel 8) zu dienen (Egger et al 2002;. Elazar et al 2004;. Gretton et al 2005).. Zusätzliche putative Eigenschaften umfassen Hemmung der zellulären Synthese (Florese et al 2002;.. Kato et al 2002), Modulation von HCV NS5B RdRp-Aktivität (. Piccininni et al 2002), Transformation von NIH3T3-Zelllinien (. Park et al 2000) und Induktion von Interleukin 8 (Kadoya et al. 2005).

NS5A

NS5A ist ein 56&# X02013; 58 kDa phosphoryliert Zink-Metalloprotein, die wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Virusreplikation und Regulation von zellulären Wege spielt (siehe Kapitel 9). Die N-terminale Region von NS5A (aa 1&# X02013; 30) enthält eine amphipathische &# X003b1; -Helix, die für Membranlokalisierung in perinukleären Membranen sowie für die Montage des Replikationskomplexes notwendig und ausreichend ist (Messing et al 2002;. Elazar et al 2003;.. Penín et al 2004a). Im Anschluss an dieses Motivs wurde das NS5A Protein vorhergesagt drei Domänen enthalten, I bis III durchnummeriert. Domäne I, am N-Terminus befindet, enthält ein unkonventionelles Zink-Bindungsmotiv, gebildet durch vier Cysteinreste konserviert unter den Hepacivirus und Pestivirus Gattungen (Tellinghuisen et al. 2004). HCV-Replikon-RNA-Replikation wurde durch Mutationen in der NS5A-Sequenz gesperrt (Elazar et al 2003;.. Penín et al 2004b) und schaffte durch Veränderungen der Zink-Bindungsstelle (Tellinghuisen et al 2004).. Die ermittelte kürzlich 3-D-Struktur von Domain Ich schlug vor, das Vorhandensein von Protein, RNA und Membraninteraktionsstellen (Moradpour et al 2005;.. Tellinghuisen et al 2005).

Die Mechanismen, durch die NS5A HCV-Replikation regulieren sind nicht ganz klar. NS5A assoziiert mit Lipidflößen, abgeleitet von intrazellulären Membranen durch die zu der C-terminalen Region eines Vesikel-assoziiertes membranassoziiertes Protein von 33 kDa (HVAP-33) -Bindung (Shi et al 2003;. Tu et al., 1999). Diese Interaktion wird für die Bildung des HCV-Replikationskomplex in Verbindung mit Lipidflößen (Gao et al. 2004) von entscheidender Bedeutung. Eine kürzlich durchgeführte Studie in der Replikon-System vorgeschlagen, ein Modell, in dem NS5A Hyperphosphorylierung die Interaktion mit hVAP- stört 33 und negativ reguliert die virale RNA-Replikation (Evans et al. 2004). Ein weiterer Bericht vorgeschlagen, dass das Niveau der NS5A-Phosphorylierung eine wichtige Rolle im viralen Lebenszyklus spielt, indem es einen Schalter von der Replikation Montage Regulierung, wobei hyperphosphorylated Formen funktionieren, um die Replikationskomplex in einer Montage-inkompetent Zustand (Appel et al. 2005) zu halten. Weiterhin kann NS5A interagieren direkt mit NS5B, aber der Mechanismus, durch den die NS5A RdRp-Aktivität moduliert wurde nicht aufgeklärt worden (Shimakami et al. 2004). Außerdem wurde berichtet, NS5A mit einem geranylgeranyliert zelluläres Protein zu interagieren (Wang et al. 2005a). Dies ist möglicherweise von Bedeutung, dass der Montage des viralen Replikationskomplex Berücksichtigung hat sich gezeigt, Geranylgeranylierung von einer oder mehreren Wirtszellproteinen zu erfordern (Ye et al. 2003).

Mehrere Funktionen haben NS5A auf der Grundlage ihrer Wechselwirkungen mit zellulären Proteinen (Tellinghuisen und Reis, 2002) (siehe Kapitel 9) zugeordnet ist. Zum Beispiel erscheint NS5A eine Rolle bei der Interferon Resistenz durch Bindung an und Hemmung der PKR, eine antivirale Effektor von Interferon zu spielen&# X003b1; (Gale et al. 1998). NS5A trägt auch Transkriptionsaktivierungsfunktionen (Pellerin et al 2004;.. Polyak et al 2001) und scheint bei der Regulierung von Zellwachstum und zelluläre Signalwege beteiligt sein (Tan und Katze, 2001; Tellinghuisen und Reis, 2002). Jedoch bleiben diese Beobachtungen bestätigt werden in vivo .

NS5B RNA-abhängige RNA-Polymerase

NS5B gehört zu einer Klasse von Membranproteinen genannt tail-verankerte Proteine ​​(Ivashkina et al 2002;.. Schmidt-Mende et al 2001) (siehe Kapitel 10). Seine C-terminalen Bereich (21 Reste) einen &# X003b1; -helicale transmembrane Domäne, die für posttranslationale auf der cytosolischen Seite der ER-Targeting, wobei die funktionelle Proteindomäne ausgesetzt ist (Moradpour et al 2004;. Schmidt-Mende et al., 2001). Die Kristallstruktur von NS5B ergab, dass die RdRP eines klassischen hat &# X0201c, Finger, Handfläche und Daumen&# X0201d; Struktur, die durch seine 530 N-terminalen aa (Ago et al 1999;. Bressanelli et al 1999;. Lesburg et al., 1999). Wechselwirkungen zwischen den Fingern und dem Daumen Domänen führen zu einer vollständig katalytischen Stelle umgeben, die Synthese von Positiv- und Negativ-Strang-HCV-RNA gewährleistet (Lesburg et al. 1999). Die RdRP ist ein weiteres wichtiges Ziel für die Entwicklung von Anti-HCV Arzneimittel (Di Marco et al 2005;. Ma et al 2005;. Pawlotsky und McHutchison, 2004; Pawlotsky, 2006).

Wechselwirkungen zwischen NS5B und zellulären Komponenten wurden ebenfalls berichtet. Der C-Terminus von NS5B kann mit dem N-Terminus von HVAP-33 zusammenwirken, und die Wechselwirkung kann eine wichtige Rolle bei der Bildung der HCV-Replikation Komplex (Gao et al 2004.; Schmidt-Mende et al., 2001) spielen. Vor kurzem wurde berichtet, NS5B Cyclophilin B, ein zellulares Peptidyl-prolyl zu binden cis-trans Isomerase, die anscheinend die HCV-Replikation durch Modulation der RNA-Bindungskapazität von NS5B (Watashi et al., 2005) reguliert.

Das HCV-Lifecycle

Cellular Bindung von HCV-Virionen und Entry

Viele Anstrengungen wurden unternommen, Modelle zu entwickeln Kandidaten HCV Rezeptoren zu identifizieren, und die virale Bindung und den Eintritt in die Zielzellen zu studieren. Verschiedene zelluläre und in vivo Systeme unter Verwendung von infizierten Blutproben, virusähnliche Partikel durch die Expression von HCV-Struktur-Proteine ​​in Insekten- oder Säugerzellen hergestellt, Liposome E1 enthaltende&# X02013; E2 sowie Pseudo Teilchen eine beträchtliche Menge an Daten ergab, obwohl sie nicht immer einfach zu vereinbaren sind. Feige. 3 fasst die hypothetische HCV Lebensstil.

Hypothetische HCV-Replikation Zyklus. HCV-Partikel binden an die Wirtszellen über eine spezifische Wechselwirkung zwischen den HCV-Hüll-Glycoproteine ​​und einen noch unbekannten zellulären Rezeptor. Partikel (mehr).

HCV Receptors

Mehrere Zelloberflächenmoleküle wurden HCV-Bindung oder HCV-Bindung und Internalisierung zu vermitteln vorgeschlagen.

CD81

Unter allen putativen HCV-Rezeptormoleküle, wurde CD81 die am intensivsten untersuchten (Pileri et al. 1998). Menschliche CD81 (Ziel von antiproliferativen Antikörper 1, TAPA-1) ist ein 25-kDa-Moleküls an die tetraspanin oder Trans 4 gehören -Superfamilie. Es wird an der Oberfläche vieler Zelltypen gefunden, wo es angenommen wird, wie Homo- und / oder Heterodimere mittels einer konservierten hydrophoben Grenzfläche zu montieren. CD81 enthält vier hydrophobe Transmembranregionen (TM1 bis TM4) und zwei extrazellulären Schleife Domänen von 28 und 80 aa jeweils: die kleine extrazellulären Schleife (SEL) und der großen extrazellulären Schleife (UEG). Die UEG ist zwischen TM3 und TM4 entfernt. Es besteht aus fünf &# X003b1; -Helices und enthält vier Cysteinreste (Kitadokoro et al., 2001). Der SEL wird für eine optimale Oberflächenexpression des LEL (Masciopinto et al. 2001) benötigt wird. Die intrazellulären und Transmembrandomänen von CD81 sind unter den verschiedenen Spezies hoch konserviert. Im Gegensatz dazu ist die UEG ist variabel, außer zwischen Menschen und Schimpansen, die nur zwei Arten permissive zu einer HCV-Infektion (Major et al 2004;. Walker, 1997). Die CD81 UEG wurde die Bindung von HCV durch seine Hüllglykoprotein E2 (Pileri et al., 1998) zu vermitteln gezeigt. Die Integrität der zwei Disulfidbrücken ist notwendig für die CD81-HCV-Wechselwirkung zu treten, und die Stelle der Wechselwirkung scheint CD81-Reste 163, 186, 188 und 196 (Flint et al 1999 beinhalten (Petracca et al., 2000);. Meola et al. 2000). Die E2-Domänen beteiligt in CD81 verbindlich bleiben umstritten. Frühe Studien vorgeschlagen, die Beteiligung von aa 480&# X02013; 493 und 544&# X02013; 551 in der verkürzten löslichen Form von E2 (. Flint et al 1999), während einer neueren Studie zeigte auf eine Rolle für die zwei anderen Domänen, einschließlich aa 613&# X02013; 618 und eine zweite Domäne überspannt die beiden HVRS (aa 384&# X02013; 410 und 476&# X02013; 480) (Roccasecca et al 2003)..

Mehrere Studien argumentieren, dass zelluläre andere Faktoren als CD81 für HCV-Infektion erforderlich sind. Die Expression von humanen CD81 in einem CD81-defizienten Linie menschlichen Hepatomzelle wiederhergestellt Permissivität auf eine Infektion mit HCV Pseudopartikel, sondern eine Maus-Fibroblasten-Zelllinie humanen CD81 exprimieren, blieb resistent gegen HCV-Eintrag (Cormier et al. 2004). Darüber hinaus Expression von humanen CD81 in transgenen Mäusen verleihen nicht die Anfälligkeit für eine HCV-Infektion (Masciopinto et al. 2002). Es ist möglich, dass das CD81-Molekül als Post-Bindung Eintrag Co-Rezeptor und dass andere zelluläre Faktoren wirken zusammen mit CD81 handeln könnte HCV-Bindung und den Eintritt in Hepatozyten (Cormier et al. 2004) zu vermitteln.

SR-BI

Der Scavenger-Rezeptor-B-Typ I (SR-BI) wurde als ein weiterer Kandidat Rezeptor für HCV (Scarselli et al. 2002) vorgeschlagen. SR-BI ist ein 509-aa-Glycoprotein mit einer großen extrazellulären Schleife an der Plasmamembran verankert an beiden N- und C-Termini mittels Transmembrandomänen mit kurzen cytoplasmatischen Verlängerungen (Krieger, 2001). SR-BI ist ein Fett-acylierte Protein in raft Domänen befinden. Es wird in großen Mengen in Hepatozyten und steroidogenen Zellen (Babitt et al., 1997; Krieger, 2001) ausgedrückt. Der natürliche Ligand von SR-BI ist Lipoproteine ​​hoher Dichte (HDL). HDLs sind durch eine nicht-Clathrin-abhängige Endozytose internalisiert, die Cholesterinaufnahme und das Recycling von HDL-Apoprotein (Silver et al., 2001) vermittelt. HCV-Genotypen 1a und 1b rekombinanten E2 Hüll-Glykoproteine ​​wurden mit einem 82 kDa glykosyliertes SR-BI-Molekül in Wechselwirkung gezeigt HepG2-Zellen (eine menschliche Hepatom-Zelllinie, die nicht CD81 exprimiert) binden (Scarselli et al. 2002). Die Bindung schien sehr spezifisch zu sein: Transfektion von Nagetierzellen mit menschlichen oder tupaia SR-BI (88% aa Identität mit menschlichen SR-BI) resultierte in E2-Bindung, während weder Maus SR-BI (80% aa Identität) noch die eng verwandten menschliche Scavenger-Rezeptor CD36 (60% aa Identität) gebunden E2. Die SR-BI LEL erschien verantwortlich sein für die HCV-Bindung und HVR1 wurde vor kurzem vorgeschlagen, die E2-Umschlag Region in der Interaktion beteiligt zu sein, die durch Serum-HDL (Bartosch et al erleichtert wurde 2003b;.. Scarselli et al 2002; Voisset et al. 2005). Die Tatsache jedoch, dass gegenüber SR-BI Antikörper führte nur zu einer teilweisen Blockade der Bindung zeigt, dass SR-BI ist nicht die einzige Zelloberflächenmolekül in HCV beteiligt Bindung an Hepatozyten (Barth et al. 2005).

DC-SIGN und L-SIGN

Die dendritischen Zellen spezifische ICAM-3-Grabbing nonintegrin (DC-SIGN oder CD209) und die Leber / Lymphknoten-spezifischen ICAM-3 (ICAM-3) -grabbing Integrin (L-SIGN oder CD209L) gewesen vorgeschlagen als gewebespezifische Erfassung Rezeptoren für HCV, die in verschiedenen Zelltypen, die eine entscheidende Rolle bei der viralen Pathogenese und Gewebstropismus (Gardner et al 2003 spielen könnte;. Lozach et al 2004;. Lozach et al 2003;.. Pohlmann et al 2003 ). DC-SIGN ist ein 44-kDa homotetrameren Typ II integrales Membranprotein mit einer kurzen aminoterminalen Cytoplasma-Domäne und einer carboxyterminalen C-Typ (Calcium-abhängigen) Lektindomäne. DC-SIGN ist auf einem hohen Niveau auf myeloischen-Linie dendritischen Zellen exprimiert wird. Seine Wechselwirkung mit ICAM-3 aktiviert T-Zellen (Geijtenbeek et al. 2000). L-SIGN reichlich an der Oberfläche von endothelialen Zellen der Leber und der Lymphknoten und Anteile 77% aa Sequenzidentität mit DC-SIGN ausgedrückt (Bashirova et al. 2001). Eine schnelle Internalisierung von Virus-ähnlichen Partikeln bei Erfassung von HCV Pseudopartikel sowohl DC-SIGN und L-SIGN, vermutlich über E2 Bindungs, wurde berichtet (Ludwig et al. 2004), obwohl dies nicht in einer anderen Studie beobachtet (Lozach et al. 2004).

LDL-R

Die Low-Density-Lipoprotein (LDL) -Rezeptor (LDL-R) ist ein Rezeptor, der endocytischen Lipoproteinen transportiert, vor allem die cholesterinreiche LDLs, in Zellen durch Rezeptor-vermittelte Endozytose (Chung und Wasan, 2004). Virus-ähnliche Partikel mit LDLs komplexiert wurden berichtet in Zellen über den LDL-Rezeptor ein (Agnello et al 1999;. Monazahian et al., 1999). Zur Untermauerung dieser Ansicht Bindung von niedriger Dichte HCV-Partikel gewonnen aus Plasma durch Sedimentation Saccharosegradienten korreliert mit der Dichte von LDL-Rezeptoren an der Oberfläche von Molt-4-Zellen und Fibroblasten, und wurde die Bindung von LDL inhibiert, aber nicht durch lösliches CD81 (Wunschmann et al. 2000).

Asialoglykoproteinrezeptor

Der Asialoglykoproteinrezeptor (ASGP-R) wurde berichtet, Bindung und Internalisierung von HCV-Strukturproteine ​​(C-E1-E2 zu vermitteln&# X000b1; p7), ausgedrückt in einem Baculovirus-System. Cotransfektion eines nicht-permissive Maus-Fibroblasten-Zellinie, die mit cDNAs der beiden Untereinheiten ASGP-R (H1 und H2) wiederhergestellt Permissivität (Saunier et al. 2003).

Glycosaminoglycans

Erhaltung der positiv geladenen Reste in der N-Terminus von E2 ist mit einer möglichen Wechselwirkung mit Heparansulfat-Proteoglykanen (HSPG) (Barth et al. 2003) zu halten. E2, insbesondere dessen HVR-1, wurde mit einer stärkeren Affinität als andere virale Hüll-Glycoproteine, wie menschliches Herpesvirus 8 oder Dengue-Virus-Hüllproteine ​​zu binden HSPG gezeigt. Jedoch sind Glycosaminoglycane ubiquitär als Zelloberflächenmoleküle exprimiert. Es ist denkbar, dass HSPG als die anfängliche Andockstelle für HCV Befestigung dienen könnte und das Virus nachträglich an einen anderen hochaffinen Rezeptor (oder Rezeptor-Komplex) auslösenden Eintrag (Barth et al. 2003) übertragen wird.

Mechanismen der Zelleintritt und Fusion

Nach der Befestigung wird das Nukleokapsid von umhüllten Viren in das Cytoplasma als Ergebnis eines Fusionsprozess zwischen viralen und zellulären Membranen freigesetzt. Fusion wird vermittelt durch spezialisierte viralen Proteine ​​und erfolgt entweder direkt an der Plasmamembran oder nach Internalisierung des Teilchens in Endosomen. Der Eingabeprozess wird durch virale Oberflächenglycoproteine ​​gesteuert, die die erforderlichen Änderungen für die Vermittlung Fusion auszulösen. Mindestens zwei verschiedene Klassen von Fusionsproteinen (I und II) können unterschieden werden (Lescar et al. 2001). Die Flaviviren geben Zielzellen durch rezeptorvermittelte Endozytose und die Verwendung der Klasse II-Fusionsproteine ​​(Lindenbach and Rice, 2001). Analog HCV Hüll-Glykoproteine ​​sind vermutlich Klasse-II-Fusionsproteine ​​zu gehören (Yagnik et al. 2000). im Gegensatz zu anderen Klasse-II-Fusionsproteine, HCV-Hüllglykoproteine ​​nicht erscheinen jedoch auf zelluläre Protease-Spaltung während ihres Transportes durch den sekretorischen Weg (Op De Beeck et al. 2004) erfordert. HCV-Eintritt in Zellen ist pH-abhängig und Endozytose abhängig (Agnello et al 1999;. Bartosch et al 2003b;.. Hsu et al 2003), aber die Identität des HCV Fusionspeptid bleibt umstritten. E1 erschien als ein guter Kandidat, da die Sequenzanalyse das Vorhandensein eines Fusionspeptid in seiner Ektodomäne (Flint und McKeating, 2000; Rosa et al 1996). Vorgeschlagen. Dennoch wurde E2 gezeigt strukturelle Homologie mit Klasse-II-Fusionsproteine ​​zu teilen (Lescar et al 2001;. Yagnik et al., 2000). Die kristallographischen 3D-Strukturbestimmung und Kryo-EM-basierte Studien beider Hüll-Glycoproteine ​​sind notwendig, um besser auf die Mechanismen der HCV-Fusion zu verstehen.

RNA-Translation und Post-translationale Prozessierung

Polyprotein Synthese

Decapsidation viraler Nucleocapsiden befreit frei Positiv-Strang genomische RNAs in Zytoplasma der Zelle, wo sie dienen, zusammen mit neu RNAs synthetisiert, als Boten-RNAs für die Synthese des HCV-Polyproteins. HCV-Genom-Übersetzung ist unter der Kontrolle der IRES, Domänen Spanning II bis IV der 5&# X02032; UTR und die ersten Nucleotide des core-codierende Region. IRES-Domäne ist ich nicht Teil der IRES, sondern spielt eine wichtige Rolle, die IRES-abhängige Translation Modulation (Friebe et al 2001;. Luo et al 2003).. Die IRES vermittelt cap-unabhängige interne Initiation der HCV-Polyproteins Übersetzung durch beide zelluläre Proteine ​​rekrutieren, einschließlich eukaryotische Initiationsfaktoren (EIF) 2 und 3 und virale Proteine ​​(Ji et al 2004;. Lukavsky et al 2000;. Otto und Puglisi, 2004) . Drei verschiedene Translationsinitiationskomplexe (40S, 48S und 80S) erzeugt werden, wie durch in vitro Übersetzung Experimente in HeLa-Zellen S10 und Kaninchen Retikulozytenlysate und durch Ex-vivo Experimente in Säugerzellen (Kong und Sarnow, 2002).

Die HCV IRES hat die Fähigkeit, eine stabile Präinitiationskomplex zu bilden durch direkte Bindung der 40S ribosomalen Untereinheit ohne die Notwendigkeit der kanonischen Translationsinitiationsfaktoren (Otto et al 2002;.. Spahn et al 2001). Die 40S-Untereinheit zusammensetzt mit eIF3 und dieser ternäre Komplex vereinigt sich mit eIF2, GTP und der Initiator tRNA eine 48S Partikels zu bilden, in der die tRNA in der P-Stelle der 40S-Untereinheit angeordnet ist, mit dem Start-Codon der mRNA-Basen gepaart . Bei der Hydrolyse von GTP, gibt elF2 die Initiator-tRNA und distanziert von der Anlage entfernt. Eine zweite GTP-Hydrolyse Schritt Initiationsfaktor eIF5B Beteiligung ermöglicht dann die 60S ribosomalen Untereinheit zu assoziieren, eine funktionelle 80S Ribosom bilden, die virale Proteinsynthese initiiert (Ji et al 2004;. Kieft et al 2001;. Otto und Puglisi, 2004; Sizova et al . 1998).

Eine Anzahl von Zellproteinen wurden berichtet mit der 5 zu interagieren&# X02032; UTR einschließlich der Polypyrimidintrakt-bindendes Protein (PTB) (Ali und Siddiqui, 1995), heterogene nukleare Ribonukleoprotein L (hnRNP L) (Hahm et al. 1998), La Autoantigen (Ali und Siddiqui, 1997), das Poly (rC) -bindende Protein 2 (PCP2) (Spangberg und Schwartz, 1999) und NS1-associated protein 1 (NSAP1) (Kim et al. 2004). Die biologische Bedeutung dieser Protein-RNA-Interaktionen bleibt unbekannt. Zusätzlich können HCV-Proteine ​​IRES Translationseffizienz beeinflussen, einschließlich des Kernproteins (Zhang et al. 2002) und nicht-Strukturproteine ​​NS4A und NS5B (Kato et al. 2002). Die HCV 3&# X02032; UTR können auch IRES-abhängige Übersetzung modulieren, aber dies bleibt umstritten (Imbert et al 2003;.. Wang et al 2005b).

Post-translationale Prozessierung

HCV-Genom Übersetzung erzeugt einen großen Precursor-Polyproteins, welches an die ER-Membran für die Translokation des E1 Ektodomäne in das ER-Lumen ausgerichtet ist, ein Verfahren durch die interne Signalsequenz zwischen dem Kern und E1-Sequenzen angeordnet vermittelt. Die Spaltung der Signalsequenz, die durch den Host-Signal-Peptidase ergibt die unreife Form des Kernproteins (P23) (McLauchlan et al. 2002). Das Signalpeptid wird von einem Host signalpeptidase weiterverarbeitet (SPP eine presenilintype Aspartat-Protease, die in der ER-Membran befindet) die reife Form des Kernproteins (P21) (Fig. 3) zu ergeben (Penín et al. 2004b) . Der Host-Signal-Peptidase sorgt auch für die Spaltung an der E1&# X02013; E2-Übergang in das ER-Lumen. Zusatzsignal-Peptidase cleavages am C-terminalen Ende von E2 und zwischen p7 und NS2 verursachen p7 (Fig. 3). Eine unvollständige Spaltung auf die Herstellung von nicht-gespaltenen E2-p7 Proteinen führen können, ist die Rolle, von denen nicht bekannt ist. E1 und E2 durchlaufen anschließend mehrere Reifungsschritte, einschließlich N-Glykosylierung, Konformation und Montage von E1E2 Heterodimere (Penín et al. 2004b). Heterogene E1E2 Aggregate werden auch hergestellt, aber ihre Rolle bei der viralen Partikelbildung nicht bekannt ist.

Die zinkabhängigen NS2-3 auto-Protease, sicher eis- Spaltung von NS3 von NS2 (Fig. 2). NS3 muss mit seinem Cofaktor NS4A montieren zu katalysieren cis -Spaltung an der NS3-NS4A-Kreuzung und trans -Spaltung an alle nachgelagerten Kreuzungen einschließlich NS4A-NS4B, NS4B-NS5A und NS5A-NS5B (Abb. 2) (Bartenschlager und Lohmann, 2000; Lindenbach and Rice, 2005). Die Spaltungsstellen durch die NS3-NS4A-Protease erkannt haben gemeinsam die folgende Sequenz: Asp / GluXXXXCys / Thr-Ser / Ala, mit trans cleavages auftretenden eines Cysteinrests und der stromabwärts cis Spaltung auftretenden stromabwärts eines Threoninrest.

HCV-Replikation

Die HCV-Replikation Complex

Infektion mit einem Positivstrang-RNA-Virus führt zu Umlagerungen von intrazellulären Membranen, eine Voraussetzung für die Bildung eines Replikationskomplex, die virale Proteine, Zellbestandteile und naszierende RNA-Stränge verbindet. Die HCV NS4B-Protein scheint ausreichend zu sein, um die Bildung einer membranartigen Bahn oder membranassoziiertes Foci zu induzieren (Egger et al 2002;. Gretton et al 2005).. Es ist nicht bekannt, ob NS4B zelluläre Proteine, die für Vesikelbildung oder induziert Vesikelbildung selbst rekrutiert. Die membranartige Bahn wird von ER-Membranen (Bartenschlager et al., 2004) abgeleitet. Es ist reich an Cholesterin und Fettsäuren, der Sättigungsgrad von denen eine (die Einflüsse Fluidität Membran) moduliert HCV-Replikation (Kapadia und Chisari, 2005). HCV-Replikation wurde gezeigt, in Detergenz-resistente Membranen auftreten, die mit Caveolin-2, ein wesentlicher Bestandteil der Lipid Raft-Domänen (Shi et al. 2003) co-lokalisieren. Tatsächlich Lipidflößen in der Bildung des Replikationskomplexes durch Protein-Protein-Wechselwirkungen zwischen HVAP-33 und beide NS5A und NS5B HCV-Proteine ​​(Gao et al 2004. Shi et al 2003;. Tu et al., 1999) beteiligt. Insgesamt besteht das membranartige Bahn aus kleinen Vesikeln in einer membranartige Matrix eingebettet sind, ein membranassoziiertes Multiproteinkomplex gebildet wird, die alle der nicht-strukturellen HCV-Proteine ​​(Egger et al. 2002) enthält.

Mechanismus der HCV-Replikation

Die genauen Mechanismen der HCV-Replikation sind immer noch schlecht verstanden. In Analogie zu anderen Positivstrang-RNA-Viren wird die HCV-Replikation gedacht semi-konservative und asymmetrischer mit zwei Schritten zu sein, die beide durch die NS5B RdRp katalysiert werden. Der Positiv-Strang-RNA-Genoms dient als Matrize für die Synthese einer Minusstrang-Replikationszwischenprodukt der während des ersten Schritts. Im zweiten Schritt, Negativ-Strang-RNA dient als Matrize zahlreiche Stränge mit positiver Polarität zu erzeugen, die anschließend für Polyprotein Übersetzung verwendet wird, die Synthese neuer Zwischenprodukte der Replikation oder Verpackung in neue Viruspartikel (Bartenschlager et al. 2004). Der Positiv-Strang-RNA Nachkommen ist in fünf bis zehnfache größer im Vergleich zu Negativstrang RNA transkribiert. NS5B RpRd wurde ursprünglich gedacht, um Primer-abhängige Initiation der RNA-Synthese, entweder durch Verlängerung eines Primers hybridisiert an die RNA-Matrize oder durch eine Rückkopier-Mechanismus (Behrens et al., 1996) katalysieren. In jüngerer Zeit wurde die HCV RdRp Lage ist Initiieren erwiesen de novo RNA-Synthese unter bestimmten Versuchsbedingungen (Zhong et al. 2000).

Initiation der RNA-Strangsynthese an der 3&# X02032; -Ende der Plus- und Minus-Stränge beinhaltet Domäne I des 5&# X02032; UTR, die einen G / C-reichen Stamm-Schleife bilden kann, die 3&# X02032; UTR und cis -aktive Replikationselement (5BSL3.2), bestehend aus 50 in einer großen vorhergesagten Kreuzstruktur befindet Basen am 3&# X02032; Ende der HCV NS5B-codierende Region (You et al. 2004). Initiation der RNA-Replikation wird durch eine Wechselwirkung zwischen Proteinen der Replikationskomplex ausgelöst, die 3&# X02032; X-Bereich der 3&# X02032; UTR und 5BSL3.2, die eine Pseudoknotenstruktur mit einer Stamm-Schleife in der 3 bildet&# X02032; UTR (Astier-Gin et al 2005;.. Friebe et al 2005; You et al 2004).. Eine phosphorylierte Form der PTB wurde in der Replikationskomplex und PTB wurde gezeigt, dass die Interaktion mit zwei konservierten Stamm-Schleifen-Strukturen der 3 gefunden&# X02032; UTR, eine Wechselwirkung gedacht, um RNA-Replikation modulieren (Chang und Luo, 2005; Luo, 1999; Luo, 2004). Wichtig Huh7 Zellen (Chang und Luo, 2005), Hemmung der PTB-Expression mittels small interfering RNAs reduziert die Menge an HCV-Proteine ​​und RNA in HCV-Replikon-beherbergen.

Virus Assembly and Release

Wenig ist über HCV Baugruppe bekannt und lassen aufgrund des Mangels an geeigneten Studienmodelle. Verschiedene Varianten des HCV-Core-Protein, das als Dimer existieren kann, und wahrscheinlich multimeren Formen als auch, wurden in Abwesenheit von viraler RNA, die Erzeugung virusähnliche Partikel mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 35 fähig self assembly in Hefe erwiesen nm (Acosta-Rivero et al 2004a;.. Acosta-Rivero et al 2004b). Jüngste Berichte vorgeschlagen, daß das N-terminale Teil des Kernproteins für Kapsidassemblierung ausreichend ist, insbesondere die zwei Cluster basischer Reste (Klein et al 2005;. Klein et al 2004;. Kunkel et al 2001;. Lorenzo et al. 2001; Majeau et al 2004).. In bakteriellen Systemen, HCV-Kernproteine ​​Nukleokapsid-ähnliche Partikel zu ergeben mit einer sphärischen Morphologie und einem Durchmesser von 60 nm, aber die Anwesenheit einer Nukleinsäure erforderlich war (Kunkel et al. 2001) effizient selbstorganisierende. Insgesamt wird die Partikelbildung vermutlich durch die Wechselwirkung des Kernproteins mit genomischer RNA initiiert; HCV-Core kann in der Tat binden Positiv-Strang-RNA in vitro durch Stem-Loop-Domänen I und III und nt 23-41 (Shimoike et al 1999;. Tanaka et al., 2000). Es ist verlockend zu spekulieren, dass die Kern-RNA-Interaktion eine Rolle bei der Umstellung von der Replikation Verpackung spielen können.

Virus-ähnliche Partikel wurden in Säugerzellen hergestellt, indem ein chimäres Virus Replikon ermöglicht High-Level-Expression von HCV-Strukturproteine ​​in BHK-21-Zelllinien verwendet (Blanchard et al. 2002). Budding von virusähnlichen Partikeln von 50 nm Durchmesser in den erweiterten ER Lumen beobachtet (Blanchard et al. 2003). Transfektion von Volllängen-HCV RNA in HeLa G und HepG2-Zelllinien führte zur Bildung von virusähnlichen Partikeln mit einem Durchmesser von 45 bis 60 nm, die im Zytoplasma synthetisiert und zusammengesetzt und geknospt in die ER-Zisternen beschichtete Teilchen zu bilden, (Dash et al 1997;. Mizuno et al., 1995). Tatsächlich sind die HCV-Hüll-Glycoproteine ​​E1 und E2 assoziieren mit ER-Membranen durch ihre Transmembrandomänen (Cocquerel et al., 1998), tritt in der ER, dass Virusassemblierung hindeutet. Strukturproteine ​​wurden sowohl in dem ER und dem Golgi-Apparat nachgewiesen, was nahe legt, dass beide Kammern in späteren Reifungsschritte beteiligt sind (Serafino et al. 2003). Darüber hinaus ist die Anwesenheit von N-Glycan-Reste an der Oberfläche HCV-Partikel auch mit einem Durchgangs in Einklang über der Golgi-Apparat. Die Mechanismen, die Ausfuhr von reifen Virionen im perizellulärer Raum zugrunde liegen, noch verstanden werden. Neu hergestellten Teilchen Virus kann in die Wirtszelle durch den konstitutiven Sekretionsweg verlassen.

Struktur der HCV-Virionen

HCV ist gedacht, um eine klassische ikosaedrischen Gerüst anzunehmen, in der Glykoproteine ​​E1 und E2 verankert sind, auf die Wirtszelle stammenden Doppelschichtlipidhülle. Innerhalb der Hülle ist das Nukleokapsid die wahrscheinlich von mehreren Kopien des Kernproteins zusammengesetzt ist, eine interne ikosaedrischen viralen Mantel bildet, der die viralen genomischen Positivstrang RNA encapsidates. EM und Immun-EM (IEM) Studien über Bona Fide HCV-Teilchen wurden durch die geringe Menge an Viren in Blut und Gewebe, die Störung effizient ausbreiten HCV in Zellkultur, die geringe Empfindlichkeit dieser Methoden und Antikörper-Kreuzreaktivität behindert. Visualisierung von HCV-Virionen oder Virus-ähnliche Partikel wurde daher gemacht wesentlichen aus in vitro oder nicht-menschlichen in vivo Modelle.

Infektion von primären Zellen oder stabilen Zelllinien von hepatischen oder lymphoiden Ursprungs mit Seren von HCV-infizierten Patienten zeigte die Anwesenheit von kugelförmigen virusähnlichen Partikeln (Iacovacci et al 1997;. Serafino et al 1997;. Shimizu et al 1996).. Die Transfektion von Huh7 Zellen mit voller Länge HCV-Genome führte nicht zu Virionenproduktion (Pietsch et al 2002)., Aber virusähnlichen Partikel wurden nach der Transfektion von HepG2 oder Hela G-Zellen erzeugt (Dash et al 1997;. Mizuno et al. 1995). HCV-Virus-ähnliche Partikel können auch in Säugetierzellen produziert werden, durch rekombinante Semliki Forest-Virus (SFV) oder vesikuläre Stomatitis-Virus (VSV) Replikons Gene Proteine ​​codieren, die strukturellen HCV exprimiert (Blanchard et al 2003;. Ezelle et al 2002. ), und Insektenzellen mit einem rekombinanten Baculovirus infiziert exprimiert HCV-Strukturproteine ​​(Baumert et al 1998;. Luckow und Summers, 1988;. Maillard et al 2001).

Morphologie von HCV Particles

Frühe Filtration durchgeführten Studien in Seren von Schimpansen, die mit Nicht-A, non-B hepatitis vorgeschlagen, dass der Durchmesser des kausalen Agens in der Größenordnung von 30 war&# X02013; (. He et al 1987; Yuasa et al., 1991) 60 nm. EM und IEM Analyse von Teilchen aus dem Blut und in der Leber von infizierten Schimpansen gewonnen und Patienten zeigte die Anwesenheit von kugelförmigen Teilchen von 33&# X02013; 70 nm (Bosman et al 1998;. Ishida et al 2001;. Jacob et al 1990;. Kaito et al 1994;. Li et al 1995;. Petit et al 2003).. Waschmittel Behandlung von infektiösen Seren ergab 30&# X02013; 40 nm Ikosaeder förmige Teilchen sowohl die HCV-Kernprotein und HCV-RNA, die (Takahashi et al., 1992). Virus-ähnliche Partikel von 45&# X02013; 60 nm wurde in dem Überstand von primären Zellen oder stabile Zellkulturen behandelt mit infektiösen Seren und von Zelllinien, transfiziert mit dem Volllängen-HCV-ORF (Dash et al beobachtet 1997;. Iacovacci et al 1997;. Mizuno et al. 1995;. Serafino et al 1997; Shimizu et al 1996).. HCV-ähnliche Partikel von 20&# X02013; 60 nm im Durchmesser wurden ebenfalls durch die Expression von HCV-Strukturproteine ​​in zellfreien Systemen (Klein et al 2004). Hergestellt, SFV-Replikons (Blanchard et al 2002;. Blanchard et al 2003)., VSV-Vektoren in rodent BHK-21-Zellen (. Ezelle et al 2002), bakterielle Systeme (Kunkel et al 2001;.. Lorenzo et al 2001) (. Baumert et al., 1998; Xiang et al 2002), Baculovirus-Vektoren, die in Insektenzellen und Hefe-Expressionsvektoren (Acosta-Rivero et al 2001;.. Acosta-Rivero et al 2004b; Falcon et al., 1999).

Die kürzlich entwickelte Zellkultursystem in der Lage, große Mengen an infektiösen HCV-Virionen produziert (Lindenbach et al 2005b;. Wakita et al 2005;. Zhong et al 2005).. Zwei Arten von viralen Partikeln in IEM werden konnte sichtbar gemacht: Teilchen von 30&# X02013; 35 nm im Durchmesser wahrscheinlich die viralen Nukleokapside entsprechen, und Teilchen von 50&# X02013; 60 nm im Durchmesser wahrscheinlich die infektiösen Virionen zu sein (Abb. 4) (Wakita et al 2005)..

HCV-Viruspartikel in einem Gewebekultursystem aus einer klonierten viralen Genoms (Wakita et al. 2005) hergestellt. Virale Partikel wurden nach der Transfektion des humanen erzeugt (mehr.)

Zirkulierende Arten von HCV-Virionen

Plasma Kompartimentierung von HCV-Partikel

HCV wurde zunächst eine geringere Auftriebsdichte aufweisen als andere Mitglieder der gemeldete Flaviviridae Familie auf 20&# X02013; 60% isopycnic Saccharose-Dichtegradienten (1,05-1,07 g / ml vs 1,15-1,25 g / ml, jeweils) (Lindenbach and Rice, 2001; Trestard et al 1998;.. Yoshikura et al 1996). Ultrazentrifugation von Seren von Patienten mit akuten und chronischen HCV-Infektion zeigte die Anwesenheit von zwei Populationen von HCV-Partikel mit einem breiten Bereich von Dichten von 1,06 bis 1,25 g / ml. Low-density HCV-Teilchen wurden gezeigt hauptsächlich Lipiden und Lipoproteinen assoziiert ist und das infektiöse Virus zu enthalten, wohingegen hochdichte HCV-Teilchen weitgehend mit Immunglobulinen in Form von Immunkomplexen assoziiert waren und angeblich weniger infektiös (Aiyama et al 1996. . Andre et al 2002; Dienstag et al 1979;. Hijikata et al 1993;.. Thomssen et al 1992). Interessanterweise wurden die jeweiligen Anteile der Hoch- und Niederdichtefraktionen in infizierten Patienten Blut berichtet über den Verlauf der Infektion zu schwanken und nach dem Stadium der Lebererkrankung (Choo et al 1995;. Hijikata et al 1993;. Kanto et al 1994;. Kanto et al 1995;.. Petit et al 2003).

Nicht umhüllte Nukleokapside

Die Existenz von nicht-umhüllten HCV Nucleocapsiden während einer natürlichen Infektion und ihre Rolle in der Pathophysiologie der HCV-Infektion wurde diskutiert. Lipo-viroparticles (LVPs) reich an HCV-RNA, HCV-Core-Protein, Triglyceride und Apoproteine ​​(insbesondere apoB und apoE) wurden als große kugelförmige Teilchen von 100 nm vor kurzem beschrieben, die Entfettung von denen ergab Kapsid artigen Strukturen (Andre et al. 2002 ). Nicht-umhüllte Nucleocapsiden wurden im Serum von infizierten Patienten und in Hepatozyten von Patienten und experimentell infizierten Schimpansen nachgewiesen (Falcon et al 2003a;. Falcon et al 2003b;. Maillard et al., 2001). Nicht umhüllten HCV-Partikel aus dem Plasma von infizierten Individuen gewonnen hatte eine Schwebedichte von 1,27 bis 1,34 g / ml (Maillard et al. 2001). Sie waren heterogen in Größe, mit einem Durchmesser von 38&# X02013; 62 nm in EM, und wurden kürzlich zeigen Fc gezeigt&# X003b3; Rezeptor-ähnliche Aktivität und binden nicht-immune IgG (Maillard et al 2001;.. Maillard et al 2004). Unabhängig davon, ob nicht umhüllte Nucleocapsiden sind infektiös bleibt festgelegt werden.

Schlussfolgerung

Die Entwicklung neuer anti-HCV therapeutische Mittel wurde durch das Fehlen eines effizienten in vitro Virusinfektion System und ein geeignetes Tiermodell stymied worden. Obwohl erhebliche Fortschritte bei der sezieren die molekularen Prozesse der HCV-Replikation, unser Verständnis der Viruseintritt und Virionenproduktion Schritte bleibt rudimentär durch genetische und biochemische Ansätze gemacht worden. Des Weiteren besteht HCV als &# X0201c; Quasi-Spezies&# X0201d; bei Patienten aufgrund ihrer hohen Mutationsrate und damit virale Resistenz wird wahrscheinlich ein Problem für den aufstrebenden kleinen Molekül-HCV-Hemmer (; Pawlotsky 2006 Pawlotsky, 2003) sein. Die jüngste Entwicklung eines robusten Zellkultursystem für die HCV-Infektion kann neue Aspekte der HCV-Replikation zu entwirren, was wiederum die Entwicklung spezifischer Virostatika, dass jede Stufe im Virus-Lebenszyklus zielen erleichtern.

Referenzen

Acosta-Rivero N, Aguilar JC, Musacchio A, Falcon V, Vina A, de la Rosa MC, Morales J. Charakterisierung der HCV-Core-Virus-ähnliche Partikel in der methylotrophen Hefe hergestellt Pichia pastoris. Biochem.Biophys.Res.Commun. 2001; 287: 122-125. [PubMed. 11549263]

Acosta-Rivero N, Rodriguez A, Musacchio A, Falcon V, Suarez VM, Chavez L, Morales-Grillo J, Duenas-Carrera S. Nukleinsäure-Bindungseigenschaften und Zwischenprodukte des HCV-Core-Protein Multimerisierung in Pichia pastoris. Biochem.Biophys.Res.Commun. 2004a; 323: 926-931. [PubMed. 15381089]

Acosta-Rivero N, Rodriguez A, Musacchio A, Falcon V, Suarez VM, Martinez G, Guerra I, Paz-Lago D, Morera Y, de la Rosa MC, et al. In vitro-Baugruppe in virusähnlichen Partikeln ist eine intrinsische Qualität Pichia pastoris abgeleitet HCV-Kernprotein. Biochem.Biophys.Res.Commun. 2004b; 325: 68-74. [PubMed. 15522201]

Agnello V, Abel G, Elfahal M, Ritter GB, Zhang QX. Hepatitis-C-Virus und andere Flaviviridae Viren in die Zellen über Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96: 12.766 bis 12.771. [PMC kostenlose Artikel. PMC23090] [PubMed. 10535997]

Vor H, Adachi T, Yoshida A, Yamamoto M, Habuka N, Yatsunami K, Miyano M. Kristallstruktur der RNA-abhängige RNA-Polymerase des Hepatitis-C-Virus. Struktur falten Des. 1999; 7: 1417-1426. [PubMed. 10574802]

Aiyama T, K Yoshioka, Okumura A, Takayanagi M, Iwata K, Ishikawa T, Kakumu S. Die Sequenzanalyse der hypervariablen Region des Hepatitis-C-Virus (HCV) mit Immunkomplex assoziiert bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion. J Infect Dis. 1996; 174: 1316-1320. [PubMed. 8940224]

Ali N, Siddiqui A. Wechselwirkung von Polypyrimidintrakt-bindendes Protein mit der 5&# X02032; nichtcodierenden Region des Hepatitis-C-Virus-RNA-Genoms und seine funktionale Anforderung in interne Initiation der Translation. J Virol. 1995; 69: 6367-6375. [PMC kostenlose Artikel. PMC189536] [PubMed. 7666538]

Ali N, Siddiqui A. Das La-Antigen bindet 5&# X02032; nichtcodierenden Region des C-Virus-RNA-Hepatitis in Zusammenhang mit dem Initiator-Codon AUG und stimuliert die IRES-vermittelte Translation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94: 2249-2254. [PMC kostenlose Artikel. PMC20073] [PubMed. 9122180]

Andre P, Komurian-Pradel F, Deforges S, Perret M, Berland JL, Sodoyer M, Pol S, Brechot C, Paranhos-Baccala G, Lotteau V. Charakterisierung von schwach- und sehr geringer Dichte Hepatitis-C-Virus-RNA-haltigen Partikel. J Virol. 2002; 76: 6919-6928. [PMC kostenlose Artikel. PMC136313] [PubMed. 12072493]

Appel N, Pietsch T, R. Bartenschlager Mutationsanalyse von Hepatitis C-Virus nicht-strukturelle Protein 5A: potentielle Rolle von differentiellen Phosphorylierung in RNA-Replikation und Identifizierung eines genetisch flexible Domäne. J Virol. 2005; 79: 3187-3194. [PMC kostenlose Artikel. PMC548472] [PubMed. 15709040]

Astier-Gin T, Bellecave P, Litvak S, Ventura M. Template Anforderungen und Bindung von Hepatitis-C-Virus-NS5B-Polymerase während der in vitro RNA-Synthese aus der 3&# X02032; -Ende des Virus minus-Strang-RNA. Febs J. 2005; 272: 3872-3886. [PubMed. 16045758]

Babitt J, Trigatti B, Rigotti A, Smart-EJ, Anderson RG, Xu S, Krieger M. Murine SR-BI, a high density lipoprotein-Rezeptor, der eine selektive Lipidaufnahme vermittelt, ist N-glycosyliert und Fett acyliert und kolokalisiert mit Plasmamembran Caveolae . J Biol Chem. 1997; 272: 13242-13249. [PubMed. 9148942]

Barba G, Harper F, Harada T, Kohara M, Goulinet S, Matsuura Y, Eder G, Schaff Z, Chapman MJ, Miyamura T, Brechot C. Hepatitis-C-Virus-Core-Protein zeigt eine zytoplasmatische Lokalisation und Mitarbeiter zu zellulären Lipidspeichertröpfchen. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94: 1200-1205. [PMC kostenlose Artikel. PMC19768] [PubMed. 9037030]

Baril M, Brakier-Gingras L. Translation des F-Proteins von Hepatitis C-Virus bei einem Nicht-AUG-Codon in einer +1 Leserahmen relativ zu dem Polyprotein eingeleitet. Nucleic Acids Res. 2005; 33: 1474-1486. [PMC kostenlose Artikel. PMC1062877] [PubMed. 15755749]

Bartenschlager R, Ahlborn-Laake L, Mous J, H. Jacobsen Nonstructural Protein 3 des Hepatitis C Virus codiert eine Serin-Typ-Protease zur Spaltung an der NS3 erforderlich / 4 und NS4 / 5 junctions. J Virol. 1993; 67: 3835-3844. [PMC kostenlose Artikel. PMC237748] [PubMed. 8389908]

Barten R, Frese M, Pietsch T. neue Einblicke in Hepatitis-C-Virus-Replikation und Ausdauer. Adv Virus Res. 2004; 63: 71-180. [PubMed. 15530561]

Bartenschlager R, Lohmann V. Replikation des Hepatitis C-Virus. Baillieres Beste Pract Res Clin Gastroenterol. 2000; 14: 241-254. [PubMed. 10890319]

Barten R, Lohmann V, Wilkinson T, Koch JO. Die Komplexbildung zwischen dem NS3 Serin-Typ-Protease des Hepatitis-C-Virus und NS4A und seine Bedeutung für die Polyprotein-Reifung. J Virol. 1995; 69: 7519-7528. [PMC kostenlose Artikel. PMC189690] [PubMed. 7494258]

Barth H, Cerino R, Arcuri M, Hoffmann M, P Schürmann, Adah MI, Gissler B, Zhao X, Ghisetti V, Lavezzo B, et al. Scavenger-Rezeptor Klasse B Typ I und Hepatitis-C-Virus-Infektion von primären tupaia Hepatozyten. J Virol. 2005; 79: 5774-5785. [PMC kostenlose Artikel. PMC1082724] [PubMed. 15827192]

Barth H, Schafer C, Adah MI, Zhang F, Linhardt RJ, Toyoda H, Kinoshita- Toyoda A, Toida T, Van Kuppevelt TH, Depla E, et al. Zelluläre Bindung von C virus envelope hepatitis E2 Glykoprotein erfordert Heparansulfat Zelloberfläche. J Biol Chem. 2003; 278: 41003-41012. [PubMed. 12867431]

Bartosch B, Dubuisson J, Cosset FL. Infektiöse Hepatitis-C-Virus Pseudopartikel mit funktionellen E1&# X02013; E2-Hüllprotein-Komplexe. J Exp Med. 2003a; 197: 633-642. [PMC kostenlose Artikel. PMC2193821] [PubMed. 12615904]

Bartosch B, Verney G, Dreux M, Donot P, Morice Y, Penín F, Pawlotsky JM, Lavillette D, Cosset FL. Ein Wechselspiel zwischen den hypervariablen Region 1 des Hepatitis C-Virus E2-Glycoprotein, dem Scavenger-Rezeptor-BI und High-density lipoprotein fördert sowohl die Verstärkung der Infektion und den Schutz gegen neutralisierende Antikörper. J Virol. 2005; 79: 8217-8229. [PMC kostenlose Artikel. PMC1143705] [PubMed. 15956567]

Bartosch B, Vitelli A, Granier C, Goujon C, Dubuisson J, Pascale S, Scarselli E, Cortese R, Nicosia A, Cosset FL. Zelleintritt von Hepatitis-C-Virus erfordert eine Reihe von Co-Rezeptoren, die die CD81 tetraspanin und das SR-B1-Scavenger-Rezeptor umfassen. J Biol Chem. 2003b; 278: 41.624-41.630. [PubMed. 12913001]

Bashirova AA, Geijtenbeek TB, van Duijnhoven GC, van Vliet SJ, Eilering JB, Martin MP, Wu L, Martin TD, Viebig N, Knolle PA, et al. Eine dendritische Zellen spezifische ICAM 3 erregenden nonintegrin (DC-SIGN) -related Protein wird auf die menschliche Leber sinus Endothelzellen stark exprimiert und fördert HIV-1-Infektion. J Exp Med. 2001; 193: 671-678. [PMC kostenlose Artikel. PMC2193415] [PubMed. 11257134]

Baumert TF, Ito S, Wong DT, Liang TJ. Hepatitis-C-Virus-Strukturproteine ​​aggregieren zu Bildung von virusähnlichen Partikel in Insektenzellen. J Virol. 1998; 72: 3827-3836. [PMC kostenlose Artikel. PMC109606] [PubMed. 9557666]

Beales LP, Rowlands DJ, Holzenburg A. Die interne Ribosomeneintrittsstelle (IRES) des Hepatitis-C-Virus durch Elektronenmikroskopie sichtbar gemacht. RNA. 2001; 7: 661-670. [PMC kostenlose Artikel. PMC1370118] [PubMed. 11350030]

Behrens SE, Tomei L, De Francesco R. Identifizierung und Eigenschaften der RNA-abhängige RNA-Polymerase des Hepatitis-C-Virus. EMBO J. 1996; 15: 12- 22. [PMC freien Artikel. PMC449913] [PubMed. 8598194]

Blanchard E, Marke D, Trassard S, Goudeau A, Roingeard P. Hepatitis-C-Virus-ähnliches Partikel Morphogenese. J Virol. 2002; 76: 4073-4079. [PMC kostenlose Artikel. PMC136094] [PubMed. 11907246]

Blanchard E, Hourioux C, Marke D, Ait-Goughoulte M, Moreau A, Trassard S, Sizaret PY, Dubois F, Roingeard P. Hepatitis-C-Virus-ähnliches Partikel Knospung: Rolle des Kernproteins und Bedeutung seiner Asp111. J Virol. 2003; 77: 10131-10138. [PMC kostenlose Artikel. PMC224611] [PubMed. 12941925]

Borowski P, Heiland M, Oehlmann K, Becker B, Kornetzky L, Feucht H, Laufs R. Nicht-Strukturprotein 3 des Hepatitis C-Virus hemmt durch cAMP-abhängige Proteinkinase vermittelte Phosphorylierung. Eur J Biochem. 1996; 237: 611-618. [PubMed. 8647104]

Bosman C, Valli MB, Bertolini L, Serafino A, R Boldrini, Marcellini M, Carloni G. Nachweis von virusähnlichen Partikeln in Leberbiopsien von HCV-infizierten Patienten. Res Virol. 1998; 149: 311-314. [PubMed. 9879610]

Messing V, Bieck E, Montserret R, Wolk B, Hellings JA, Blum HE, Penín F, Moradpour D. Ein aminoterminalen amphipathischen alpha-Helix vermittelt Membranassoziation des Hepatitis-C-Virus nicht-strukturelle Protein 5A. J Biol Chem. 2002; 277: 8130-8139. [PubMed. 11744739]

Bressanelli S, Tomei L, Roussel A, Incitti I, Vitale RL, Mathieu M, De Francesco R, Rey FA. Kristallstruktur der RNA-abhängige RNA-Polymerase des Hepatitis-C-Virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96: 13034-13039. [PMC kostenlose Artikel. PMC23895] [PubMed. 10557268]

Brinton MA, Dispoto JH. Sequenz und der Sekundärstrukturanalyse des 5&# X02032; -terminalen Region von Flavivirus-Genoms RNA. Virologie. 1988; 162: 290-299. [PubMed. 2829420]

Brown EA, Zhang H, Ping LH, Zitrone SM. Sekundärstruktur der 5&# X02032; nichttranslatierte Regionen des Hepatitis-C-Virus und Pestivirus genomischen RNAs. Nucleic Acids Res. 1992; 20: 5041 bis 5045. [PMC kostenlose Artikel. PMC334281] [PubMed. 1329037]

Carrere-Kremer S, Montpellier-Pala C, Cocquerel L, Wychowski C, Penín F, Dubuisson J. subzellulären Lokalisierung und der Topologie des p7-Polypeptid des Hepatitis-C-Virus. J Virol. 2002; 76: 3720-3730. [PMC kostenlose Artikel. PMC136108] [PubMed. 11907211]

Chang KS, Luo G. Die Polypyrimidintrakt-bindendes Protein (PTB) für die effiziente Replikation des Hepatitis C-Virus (HCV) RNA erforderlich. Virus Res. 2006; 115: 1-8. [PubMed. 16102869]

Chang SC, Yen JH, Kang HY, Jang MH, Chang MF. Kernlokalisierungssignale in der Core-Protein des Hepatitis-C-Virus. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1994; 205: 1284-1290. [PubMed. 7802660]

Cheng JC, Chang MF, Chang SC. Spezifische Wechselwirkung zwischen dem Hepatitis-C-Virus-NS5B-RNA-Polymerase und die 3&# X02032; Ende der viralen RNA. J Virol. 1999; 73: 7044-7049. [PMC kostenlose Artikel. PMC112794] [PubMed. 10400807]

Cho HS, Ha NC, Kang LW, Chung KM, Zurück SH, Jang SK, Oh BH. Kristallstruktur von RNA-Helikase von Genotyp 1b Hepatitis-C-Virus. Ein gangbarer Mechanismus der Abwickeln Duplex-RNA. J Biol Chem. 1998; 273: 15.045-15.052. [PubMed. 9614113]

Choo QL, Richman KH, Han JH, Berger K, Lee C, Dong C, Gallegos C, Coit D, Medina-Selby R, Barr PJ et al. Genetische Organisation und Diversität des Hepatitis C-Virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991; 88: 2451-2455. [PMC kostenlose Artikel. PMC51250] [PubMed. 1848704]

Choo SH, also HS, Cho JM, Ryu WS. Verband der Hepatitis-C-Viruspartikel mit Immunglobulin: ein Mechanismus für eine persistierende Infektion. J Gen Virol. 1995; 76 (Pt 9): 2337-2341. [PubMed. 7561774]

Chou AH, Tsai HF, Wu YY, Hu CY, Hwang LH, Hsu PI, Hsu PN. Hepatitis-C-Virus-Core-Protein moduliert die TRAIL-vermittelte Apoptose durch Verbesserung der Bid-Spaltung und Aktivierung der Mitochondrien Apoptose-Signalweg. J Immunol. 2005; 174: 2160-2166. [PubMed. 15699147]

Chung NS, Wasan KM. Potenzielle Rolle der Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-Familie als Mediatoren von zellulären Arzneimittelaufnahme. Adv Drug Lief Rev. 2004; 56: 1315-1334. [PubMed. 15109771]

Cocquerel L, Meunier JC, Pillez A, Wychowski C, Dubuisson J. Ein Retentionssignal notwendig und ausreichend für Endoplasmatischen Retikulum Lokalisierungskarten an die Transmembran-Domäne von C-Virus-Glykoprotein E2 Hepatitis. J Virol. 1998; 72: 2183-2191. [PMC kostenlose Artikel. PMC109514] [PubMed. 9499075]

Cocquerel L, Wychowski C, Minner F, Penín F, Dubuisson J. geladene Reste in den Transmembrandomänen von Hepatitis-C-Virus-Glycoproteine ​​spielen eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung, der subzellulären Lokalisation und Montage dieser Hüllproteine. J Virol. 2000; 74: 3623-3633. [PMC kostenlose Artikel. PMC111872] [PubMed. 10729138]

Coito C, Diamant DL, Neddermann P, Korth MJ, Katze MG. Hochdurchsatz-Screening der Hefe Kinoms: Identifizierung von humanen Serin / Threonin-Proteinkinasen, die das Hepatitis-C-Virus-NS5A-Protein phosphorylieren. J Virol. 2004; 78: 3502-3513. [PMC kostenlose Artikel. PMC371080] [PubMed. 15016873]

Cormier EG, Tsamis F, Kajumo F, Durso RJ, Gardner JP, Dragic T. CD81 ist ein Eintrag Korezeptor für Hepatitis-C-Virus. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7270 bis 7274. [PMC kostenlose Artikel. PMC409908] [PubMed. 15123813]

Dash S, Halim AB, Tsuji H, Hiramatsu N, Gerber MA. Die Transfektion von HepG2-Zellen mit infektiösen Hepatitis-C-Virus-Genoms. Am J Pathol. 1997; 151: 363-373. [PMC kostenlose Artikel. PMC1858015] [PubMed. 9250150]

Deleersnyder V, Pillez A, Wychowski C, Blight K, Xu J, Hahn YS, Reis CM, Dubuisson J. Bildung von nativen Hepatitis-C-Virus-Glykoprotein-Komplexe. J Virol. 1997; 71: 697-704. [PMC kostenlose Artikel. PMC191102] [PubMed. 8985401]

Di Marco S, Volpari C, Tomei L, Altamura S, Harper S, Narjes F, Koch U, Rowley M, De Francesco R, Migliaccio G, Carfi A. Interdomain-Kommunikation in von niedermolekularen Inhibitoren abgeschafft Hepatitis-C-Virus-Polymerase an eine gebunden Roman allosterische Stelle. J Biol Chem. 2005; 280: 29.765-29.770. [PubMed. 15955819]

Dienstag JL, Bhan AK, Alter HJ, Feinstone SM, Purcell RH. Zirkulierende Immunkomplexe in non-A, non-B hepatitis. Mögliche Maskierung von Virusantigen. Lanzette. 1979; 1: 1265-1267. [PubMed. 87727]

Dumoulin FL, von dem Bussche A, Li J, Khamzina L, Wands JR, Sauerbruch T, Spengler U. Hepatitis-C-Virus NS2 Protein hemmt die Genexpression von verschiedenen zellulären und viralen Promotoren in der Leber und nichthepatischen Zelllinien. Virologie. 2003; 305: 260-266. [PubMed. 12573571]

Egger D, B Wolk, Gosert R, L Bianchi, Blum HE, Moradpour D, Bienz K. Expression von Hepatitis-C-Virus-Proteine ​​induziert verschiedene Membranveränderungen einschließlich eines Kandidaten viralen Replikationskomplex. J Virol. 2002; 76: 5974-5984. [PMC kostenlose Artikel. PMC136238] [PubMed. 12021330]

Elazar M, Cheong KH, Liu P, Green HB, Reis CM, Glenn JS. Amphipathische Helix abhängige Lokalisierung von NS5A vermittelt Hepatitis C-Virus-RNA-Replikation. J Virol. 2003; 77: 6055-6061. [PMC kostenlose Artikel. PMC154017] [PubMed. 12719597]

Elazar M, Liu P, Reis CM, Glenn JS. Eine N-terminale amphipathische Helix in der Hepatitis-C-Virus (HCV) NS4B vermittelt Membranassoziation, korrekte Lokalisierung der Replikation komplexer Proteine ​​und HCV-RNA-Replikation. J Virol. 2004; 78: 11.393 bis 11.400. [PMC kostenlose Artikel. PMC521809] [PubMed. 15452261]

Erdtmann L, Franck N, Lerat H, Le Seyec J, Gilot D, Cannie I, Gripon P, Hibner U, Guguen-Guillouzo C. Das Hepatitis-C-Virus-NS2 Protein ist ein Inhibitor der CIDE-B-induzierter Apoptose. J Biol Chem. 2003; 278: 18256-18264. [PubMed. 12595532]

Evans MJ, Reis CM, Goff SP. Phosphorylierung von Hepatitis C virus nonstructural 5A protein moduliert seine Protein-Interaktionen und die virale RNA-Replikation. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 13.038-13.043. [PMC kostenlose Artikel. PMC516513] [PubMed. 15326295]

Ezelle HJ, Markovic D, Barber GN. Erzeugung von Hepatitis C Virus-ähnlichen Partikel unter Verwendung eines rekombinanten vesikuläre Stomatitis-Virus-Vektor. J Virol. 2002; 76: 12.325 bis 12.334. [PMC kostenlose Artikel. PMC136870] [PubMed. 12414973]

Falcon V, Acosta-Rivero N, Chinea G, de la Rosa MC, Menendez I, Duenas-Carrera S, Gra B, Rodriguez A, Tsutsumi V, Shibayama M, et al. Kernlokalisation von Nukleokapsid-ähnliche Partikel und HCV-Kernproteins in Hepatozyten eines chronisch HCV-infizierten Patienten. Biochem.Biophys.Res.Commun. 2003a; 310: 54-58. [PubMed. 14511647]

Falcon V, Acosta-Rivero N, Chinea G, Gavilondo J, de la Rosa MC, Menendez I, Duenas-Carrera S, Vina A, Garcia W, Gra B, et al. Elektronenmikroskopische Beweise für eine HCV-Infektion in Hepatozyten von chronisch HCVinfected Patienten. Biochem.Biophys.Res.Commun. 2003b; 305: 1085-1090. [PubMed. 12767942]

Falcon V, Garcia C, de la Rosa MC, Menendez I, Seoane J, Grillo JM. Elektronenmikroskopische und immunzytochemische Beweise von Kern-Partikelbildung in der methylotrophen Hefe Pichia pastoris, wenn exprimiert HCV-Strukturproteine ​​(Core-E1) Tissue Cell. 1999; 31: 117-125. [PubMed. 10445295]

Farci P, Bukh J, Purcell RH. Die Quasi-Spezies von Hepatitis-C-Virus und der Immunantwort des Wirts. Springer Semin Immunopathol. 1997; 19: 5-26. [PubMed. 9266628]

Farci P, Shimoda A, D Wong, Cabezon T, De Gioannis D, Strazzera A, Shimizu Y, Shapiro M, Alter HJ, Purcell RH. Prävention von C-Virus-Infektion Hepatitis in Schimpansen durch hyperimmune Serum gegen die hypervariable Region 1 des Mantels 2-Protein. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 15394-15399. [PMC kostenlose Artikel. PMC26415] [PubMed. 8986822]

Flint M, McKeating JA. Die Rolle der Hepatitis-C-Virus-Glykoproteine ​​in Infektion. Rev Med Virol. 2000; 10: 101-117. [PubMed. 10713597]

Flint M, Thomas JM, Maidens CM, Shotton C, Levy S, Barclay WS, McKeating JA. Funktionelle Analyse der Zelloberfläche exprimierten Hepatitis C Virus E2-Glykoprotein. J Virol. 1999; 73: 6782-6790. [PMC kostenlose Artikel. PMC112763] [PubMed. 10400776]

Florese RH, Nagano-Fujii M, Iwanaga Y, R Hidajat, Hotta H. Hemmung der Proteinsynthese durch die nicht-strukturellen Proteine ​​NS4A und NS4B von Hepatitis C-Virus. Virus Res. 2002; 90: 119-131. [PubMed. 12457968]

Forton DM, Karayiannis P, Mahmud N, Taylor-Robinson SD, Thomas HC. Identifizierung von einzigartigen Hepatitis C-Virus Quasi-Spezies in dem zentralen Nervensystem und vergleichende Analyse der internen Translationseffizienz von Gehirn, Leber und Serum Varianten. J Virol. 2004; 78: 5170 bis 5183. [PMC kostenlose Artikel. PMC400349] [PubMed. 15113899]

Foy E, Li K, Wang C, Sumpter R Jr, Ikeda M, Lemon SM, Gale M Jr. Verordnung von interferon regulatory factor-3 durch das Hepatitis-C-Virus-Serin-Protease. Wissenschaft. 2003; 300: 1145-1148. [PubMed. 12702807]

Franck N, Le Seyec J, Guguen-Guillouzo C, Erdtmann L. Hepatitis C Virus NS2 Proteins wird durch die Proteinkinase phosphoryliert CK2 und gezielt für den Abbau an das Proteasom. J Virol. 2005; 79: 2700-2708. [PMC kostenlose Artikel. PMC548468] [PubMed. 15708989]

Friebe P, Barten R. Genetische Analyse von Sequenzen in der 3&# X02032; nicht-translatierte Region von Hepatitis C-Virus, die für RNA-Replikation wichtig sind. J Virol. 2002; 76: 5326-5338. [PMC kostenlose Artikel. PMC137049] [PubMed. 11991961]

Friebe P, Boudet J, Simorre JP, Barten R. Kissing-Loop-Interaktion in der 3&# X02032; Ende des Hepatitis-C-Virus-Genom essentiell für RNA-Replikation. J Virol. 2005; 79: 380-392. [PMC kostenlose Artikel. PMC538730] [PubMed. 15596831]

Friebe P, Lohmann V, Krieger N, Barten R. Sequenzen in der 5&# X02032; nicht-translatierte Region von Hepatitis C-Virus für die RNA-Replikation erforderlich. J Virol. 2001; 75: 12.047 bis 12.057. [PMC kostenlose Artikel. PMC116100] [PubMed. 11711595]

Fujita T, Ishido S, Muramatsu S, Itoh M, Hotta H. Suppression von Actinomycin D-induzierter Apoptose durch das NS3-Protein des Hepatitis-C-Virus. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1996; 229: 825-831. [PubMed. 8954979]

Fukutomi T, Zhou Y, Kawai S, Eguchi H, Wands JR, Li J. Hepatitis-C-Virus-Core-Protein stimuliert Hepatozyten-Wachstums: Korrelation mit upregulation von Wnt-1-Expression. Hepatologie. 2005; 41: 1096-1105. [PubMed. 15841445]

Gale MJ Jr, Korth MJ, Katze MG. Die Unterdrückung der PKR-Proteinkinase durch das Hepatitis-C-Virus NS5A Protein: ein möglicher Mechanismus von Interferon Widerstand. Clin Diagn Virol. 1998; 10: 157-162. [PubMed. 9741641]

Gao L, Aizaki H, He JW, Lai MM. Wechselwirkungen zwischen viralen Nicht-Struktur-Proteine ​​und Wirtsprotein HVAP-33 die Bildung von Hepatitis C-Virus-RNA-Replikationskomplex auf Lipidfloß vermitteln. J Virol. 2004; 78: 3480 bis 3488. [PMC kostenlose Artikel. PMC371042] [PubMed. 15016871]

Gardner JP, Durso RJ, Arrigale RR, Donovan GP, ​​Maddon PJ, Dragic T, Olson WC. L-SIGN (CD 209L) ist ein Leber-spezifischen Fängerrezeptor für Hepatitis-C-Virus. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 4498-4503. [PMC kostenlose Artikel. PMC153584] [PubMed. 12676990]

Geijtenbeek TB, Torensma R, van Vliet SJ, van Duijnhoven GC, Adema GJ, van Kooyk Y, Figdor CG. Identifizierung von DC-SIGN, eine neuartige dendritische Zellen spezifische ICAM-3-Rezeptor, der primären Immunantwort unterstützt. Zelle. 2000; 100: 575-585. [PubMed. 10721994]

Gonzalez ME, Carrasco L. Viroporins. FEBS Lett. 2003; 552: 28-34. [PubMed. 12972148]

Grakoui A, McCourt DW, Wychowski C, Feinstone SM, Reis CM. Charakterisierung des Hepatitis-C-Virus-Serinprotease kodiert: Bestimmung der Protease-abhängigen Polyprotein-Spaltungsstellen. J Virol. 1993a; 67: 2832-2843. [PMC kostenlose Artikel. PMC237608] [PubMed. 8386278]

Grakoui A, McCourt DW, Wychowski C, Feinstone SM, Reis CM. Eine zweite Hepatitis-C-Virus-codierte Protease. Proc Natl Acad Sci USA. 1993b; 90: 10.583 bis 10.587. [PMC kostenlose Artikel. PMC47821] [PubMed. 8248148]

Grakoui A, Wychowski C, Lin C, Feinstone SM, Reis CM. Expression und Identifizierung von Hepatitis-C-Virus-Polyprotein-Spaltungsprodukte. J Virol. 1993c; 67: 1385-1395. [PMC kostenlose Artikel. PMC237508] [PubMed. 7679746]

Gretton SN, Taylor AI, McLauchlan J. Mobility des Hepatitis-C-Virus-NS4B-Protein auf dem Endoplasmatischen Retikulum-Membran und membraneassociated Foci. J Gen Virol. 2005; 86: 1415-1421. [PubMed. 15831953]

Gwack Y, Kim DW, Han JH, Choe J. DNA-Helikase-Aktivität des Hepatitis C-Virus nonstructural protein 3. Eur J Biochem. 1997; 250: 47-54. [PubMed. 9431989]

Hahm B, Kim YK Kim JH Kim TY, Jang SK. Heterogene Kern ribonucleoprotein L interagiert mit dem 3&# X02032; Grenze der internen ribosomalen Eintrittsstelle des Hepatitis C-Virus. J Virol. 1998; 72: 8782 bis 8788. [PMC kostenlose Artikel. PMC110294] [PubMed. 9765422]

Han JH, Shyamala V, Richman KH, Brauer MJ, Irvine B, Urdea MS, Tekamp-Olson P, Kuo G, Choo QL, Houghton M. Charakterisierung der terminalen Regionen des Hepatitis-C-Virus-RNA: Identifizierung von konservierten Sequenzen in der 5&# X02032; untranslatierte Region und Poly (A) -Enden an der 3&# X02032; Ende. Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 1711-1715. [PMC kostenlose Artikel. PMC51094] [PubMed. 1705704]

Harada S, Watanabe Y, Takeuchi K, Suzuki T, Katayama T, Takebe Y, Saito I, Miyamura T. Expression von verarbeiteten Kernproteins des Hepatitis-C-Virus in Säugetierzellen. J Virol. 1991; 65: 3015-3021. [PMC kostenlose Artikel. PMC240954] [PubMed. 1709694]

Hassan M, Ghozlan H, Abdel-Kader O. Die Aktivierung von c-Jun NH2- terminale Kinase (JNK) Signalweg ist für die Stimulierung des Hepatitis C-Virus (HCV) Nicht-Strukturprotein 3 (NS3) -vermittelte Zellwachstum. Virologie. 2005; 333: 324-336. [PubMed. 15721365]

Er LF, Alling D, Popkin T, Shapiro M, Alter HJ, Purcell RH. Bestimmen der Größe der nicht-A, nicht-B-Hepatitis-Virus durch Filtration. J Infect Dis. 1987; 156: 636-640. [PubMed. 3114389]

Hijikata M, Shimizu YK, Kato H, Iwamoto A, Shih JW, Alter HJ, Purcell RH, Yoshikura H. Equilibrium Zentrifugation Studien von Hepatitis-C-Virus: Beweis für zirkulierende Immunkomplexe. J Virol. 1993; 67: 1953-1958. [PMC kostenlose Artikel. PMC240263] [PubMed. 8383220]

Honda M, Ping LH, Rijnbrand RC, Amphlett E, Clarke B, Rowlands D, Zitrone SM. Bauliche Anforderungen an die Initiation der Translation durch interne Ribosomen-Eintritts innerhalb Genom-Länge Hepatitis-C-Virus-RNA. Virologie. 1996; 222: 31-42. [PubMed. 8806485]

Hsu M, Zhang J, Flint M, Logvinoff C, Cheng-Mayer C, Reis CM, McKeating JA. Hepatitis-C-Virus-Glykoproteine ​​vermitteln pH-abhängige Zelleintritt von pseudotypisierten retroviralen Partikel. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 7271 bis 7276. [PMC kostenlose Artikel. PMC165865] [PubMed. 12761383]

Hugle T, Fehrmann F, Bieck E, Kohara M, Krausslich HG, Reis CM, Blum HE, Moradpour D. Das Hepatitis-C-Virus nicht-strukturelle Protein 4B ist ein integraler Endoplasmatischen Retikulum Membranprotein. Virologie. 2001; 284: 70-81. [PubMed. 11352669]

Iacovacci S, Manzin A, Barca S, Sargiacomo M, Serafino A, Valli MB, Macioce G, Hassan HJ, Ponzetto A, Clementi M, et al. Molekulare Charakterisierung und Dynamik von Hepatitis C-Virus-Replikation in menschlichen fötalen Hepatozyten in vitro infiziert. Hepatologie. 1997; 26: 1328-1337. [PubMed. 9362380]

Ide Y, Zhang L, Chen M, Inchauspe G, Bahl C, Sasaguri Y, Padmanabhan R. Charakterisierung des Kernlokalisationssignals und subzelluläre Verteilung von Hepatitis C virus nonstructural protein NS5A. Gen. 1996; 182: 203-211. [PubMed. 8982089]

Imbert I, Dimitrova M, Kien F, Kieny MP, Schuster C. Hepatitis-C-Virus IRES Effizienz ist unbeeinflusst von der genomischen RNA 3&# X02032; NTR auch in Gegenwart von viraler Struktur- oder Nichtstrukturproteine. J Gen Virol. 2003; 84: 1549-1557. [PubMed. 12771425]

Ishida S, Kaito M, Kohara M, Tsukiyama-Kohora K, Fujita N, Ikoma J, Adachi Y, Watanabe S. Hepatitis-C-Virus Kernteilchen durch Immun-Elektronenmikroskopie und optische Rotationstechnik erkannt. Hepatol Res. 2001; 20: 335-347. [PubMed. 11404193]

Ito T, Lai MM. Bestimmung der Sekundärstruktur und zelluläre Proteinbindung an die 3&# X02032; -untranslated Region des Hepatitis-C-Virus-RNA-Genoms. J Virol. 1997; 71: 8698-8706. [PMC kostenlose Artikel. PMC192334] [PubMed. 9343228]

Ivashkina N, Wolk B, V Lohmann, Barten R, Blum HE, Penín F, Moradpour D. Das Hepatitis-C-Virus-RNA-abhängige RNA-Polymerase Membran Insertionssequenz ist ein Transmembran-Segment. J Virol. 2002; 76: 13.088 bis 13.093. [PMC kostenlose Artikel. PMC136709] [PubMed. 12438637]

Jacob JR, Burk KH, Eichberg JW, Dreesman GR, Lanford RE. Expression von infektiösen Viruspartikeln von primären Hepatozyten Schimpansen in der akuten Phase der Non-A, Non-B-Hepatitis isoliert. J Infect Dis. 1990; 161: 1121-1127. [PubMed. 2111839]

Ji H, Fraser CS, Yu Y, Leary J, Doudna JA. Koordinierte Montage der menschlichen Translationsinitiationskomplexe durch das Hepatitis-C-Virus-IRES-RNA. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 16.990-16.995. [PMC kostenlose Artikel. PMC534415] [PubMed. 15563596]

Kadoya H, Nagano-Fujii M, L Deng, Nakazono N, Hotta H. Nonstructural Proteine ​​4A und 4B von Hepatitis-C-Virus trans das Interleukin 8-Promotor. Microbiol Immunol. 2005; 49: 265-273. [PubMed. 15782000]

Kaito M, Watanabe S, Tsukiyama-Kohara K, Yamaguchi K, Kobayashi Y, Konishi M, Yokoi M, Ishida S, Suzuki S, Kohara M. Hepatitis-C-Virus Partikel durch Immun-mikroskopische Untersuchung nachgewiesen. J Gen Virol. 1994; 75: 1755-1760. [PubMed. 7517432]

Kanto T, Hayashi N, Takehara T, Hagiwara H, Mita E, Naito M, Kasahara A, Fusamoto H, Kamada T. Auftriebsdichte von Hepatitis aus infizierten Wirten gewonnen C virus: zwei verschiedene Funktionen in Sucrose Gleichgewichts-Dichtegradienten-Zentrifugation in Bezug auf Grad der Leberentzündung. Hepatologie. 1994; 19: 296-302. [PubMed. 8294087]

Kanto T, Hayashi N, Takehara T, Hagiwara H, Mita E, Naito M, Kasahara A, Fusamoto H, Kamada T. Dichteanalyse von C Viruspartikel Bevölkerung Hepatitis in der Zirkulation von infizierten Hosts: Auswirkungen auf die Virusneutralisierung oder Ausdauer. J Hepatol. 1995; 22: 440-448. [PubMed. 7665862]

Kapadia SB, Chisari FV. Hepatitis-C-Virus-RNA-Replikation wird durch die Host-Geranylgeranylierung und Fettsäuren geregelt. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 2561-2566. [PMC kostenlose Artikel. PMC549027] [PubMed. 15699349]

Kato J, Kato N, Yoshida H, Ono-Nita SK, Shiratori Y, Omata M. Hepatitis-C-Virus NS4A und NS4B Proteine ​​unterdrücken Translation in vivo. J Med Virol. 2002; 66: 187-199. [PubMed. 11782927]

Kieft JS, Zhou K, Jubin R, Doudna JA. Mechanismus der Ribosomen Rekrutierung von Hepatitis-C-IRES-RNA. RNA. 2001; 7: 194-206. [PMC kostenlose Artikel. PMC1370078] [PubMed. 11233977]

Kim JH, Paek KY, Ha SH, Cho S, Choi K, Kim CS, Ryu SH, Jang SK. Zellulares RNA-bindendes Protein verbessert internal ribosomal entry site-abhängige Translation durch eine Wechselwirkung stromabwärts des Hepatitis-C-Virus-Polyprotein-Startcodon. Mol Cell Biol. 2004; 24: 7878-7890. [PMC kostenlose Artikel. PMC515056] [PubMed. 15340051]

Kim JL, Morgenstern KA, Griffith JP, Dwyer MD, Thomson JA, Murcko MA, Lin C, Caron PR. Hepatitis-C-Virus NS3 RNA-Helikase-Domäne mit einem gebundenen Oligonukleotid: die Kristallstruktur gibt einen Einblick in die Art der Abwicklung. Struktur. 1998; 6: 89-100. [PubMed. 9493270]

Kim JL, Morgenstern KA, Lin C, Fox T, Dwyer MD, Landro JA, Chambers SP, Markland W, Lepre CA, O’Malley ET, et al. Kristallstruktur des Hepatitis-C-Virus-NS3-Protease-Domäne mit einem synthetischen NS4A-Kofaktor-Peptid komplexiert ist. Zelle. 1996; 87: 343-355. [PubMed. 8861917]

Kitadokoro K, Bordo D, Galli G, Petracca R, Falugi F, Abrignani S, Grandi G, Bolognesi M. CD81 extrazelluläre Domäne 3D-Struktur: Einblick in die tetraspanin -Superfamilie Strukturmotive. EMBO J. 2001; 20: 12-18. [PMC kostenlose Artikel. PMC140195] [PubMed. 11226150]

Klein KC, Dellos SR, Lingappa JR. Identifizierung von Resten in der Hepatitis-C-Virus-Kernprotein, das in einem zellfreien System für die Kapsid-Montage kritisch sind. J Virol. 2005; 79: 6814-6826. [PMC kostenlose Artikel. PMC1112097] [PubMed. 15890921]

Klein KC, Polyak SJ, Lingappa JR. Einzigartige Merkmale des Hepatitis-C-Virus-Kapsid-Bildung durch De-novo-zellfreie Montage enthüllt. J Virol. 2004; 78: 9257 bis 9269. [PMC kostenlose Artikel. PMC506955] [PubMed. 15308720]

Kolykhalov AA, Feinstone SM, Reis CM. Identifizierung eines hochkonservierten Sequenzelement in der 3&# X02032; Terminus von C-Virus-Genom-RNA-Hepatitis. J Virol. 1996; 70: 3363-3371. [PMC kostenlose Artikel. PMC190207] [PubMed. 8648666]

Kong LK, Sarnow P. Cytoplasmaexpression von mRNAs die IRES enthält, und 3&# X02032; nichtkodierende Region von Hepatitis-C-Virus: Auswirkungen des 3&# X02032; Leader auf mRNA-Translation und mRNA-Stabilität. J Virol. 2002; 76: 12.457 bis 12.462. [PMC kostenlose Artikel. PMC136727] [PubMed. 12438571]

Kountouras J, Zavos C, Chatzopoulos D. Apoptosis in Hepatitis C J Viral Hepat. 2003; 10: 335-342. [PubMed. 12969183]

Krieger M. Scavenger-Rezeptor Klasse B Typ I ist ein Multiligand HDL-Rezeptor, die verschiedene physiologische Systeme beeinflusst. J Clin Invest. 2001; 108: 793-797. [PMC kostenlose Artikel. PMC200944] [PubMed. 11560945]

Kunkel M, Lőrinczi M, Rijnbrand R, Zitrone SM, Watowich SJ. Selbstorganisation von Nukleokapsid-ähnliche Partikel aus rekombinanter Hepatitis-C-Virus-Kernprotein. J Virol. 2001; 75: 2119-2129. [PMC kostenlose Artikel. PMC114796] [PubMed. 11160716]

Laporte J, Malet I, Andrieu T, V Thibault, Toulme JJ, Wychowski C, Pawlotsky JM, HURAUX JM, Agut H, CAHOUR A. Vergleichende Analyse Translationseffizienzen von Hepatitis-C-Virus 5&# X02032; untranslatierte Regionen unter intraindividuellen vorhanden Quasi-Spezies in der chronischen Infektion: gegen Verhalten je nach Zelltyp. J Virol. 2000; 74: 10.827 bis 10.833. [PMC kostenlose Artikel. PMC110962] [PubMed. 11044132]

Laskus T, Radkowski M, Wang LF, Nowicki M, Rakela J. Ungleiche Verteilung von Hepatitis-C-Virus Quasi-Spezies in den Geweben von Patienten mit terminaler Lebererkrankungen: Effekt der viralen Adsorption Verwechselung und Beweise extrahepatic Replikation für das Vorhandensein von Low-Level-Montage. J Virol. 2000; 74: 1014-1017. [PMC kostenlose Artikel. PMC111624] [PubMed. 10623766]

Lee H, Shin H, Wimmer E, Paul AV. cis-wirkende RNA-Signale in der NS5B C-terminalen codierenden Sequenz des C-Virus-Genom Hepatitis. J Virol. 2004; 78: 10865-10877. [PMC kostenlose Artikel. PMC521798] [PubMed. 15452207]

Lerat H, Shimizu YK, Zitrone SM. Zelltypspezifische Erweiterung der Hepatitis-C-Virus IRES-directed Translation durch 5&# X02032; nichttranslatierte Region Ersetzungen während der Passage des Virus in lymphoblastoiden Zellen ausgewählt. J Virol. 2000; 74: 7024-7031. [PMC kostenlose Artikel. PMC112219] [PubMed. 10888641]

Lesburg CA, Kabel-MB, Ferrari E, Hong Z, Mannarino AF, Weber PC. Kristallstruktur der RNA-abhängige RNA-Polymerase von Hepatitis-C-Virus zeigt eine vollständig aktive Zentrum umgeben. Nat Struct Biol. 1999; 6: 937-943. [PubMed. 10504728]

Lescar J, Roussel A, Wien MW, Navaza J, Fuller SD, Wengler G, Wengler G, Rey FA. Die Fusion Glykoprotein Schale von Semliki-Forest-Virus: ein Ikosaeder-Baugruppe für fusogene Aktivierung bei endosomalen pH grundiert. Zelle. 2001; 105: 137-148. [PubMed. 11301009]

Levin MK, Gurjar M, Patel SS. Ein Brownsche Motor-Mechanismus der Translokation und Strangtrennung durch C-Virus-Helikase Hepatitis. Nat Struct Mol Biol. 2005; 12: 429-435. [PubMed. 15806107]

Li K, Foy E, Ferreon JC, Nakamura M, Ferreon AC, Ikeda M, Ray SC, Gale M Jr, Zitrone SM. Immunevasion von Hepatitis-C-Virus NS3 / 4A-Protease-vermittelte Spaltung des Toll-like Rezeptor 3 Adapterprotein TRIF. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 2992-2997. [PMC kostenlose Artikel. PMC548795] [PubMed. 15710891]

Li X, Jeffers LJ, Shao L, Reddy KR, de Medina M, Scheffel J, Moore B, Schiff ER. Identifizierung des Hepatitis-C-Virus durch Immunelektronenmikroskopie. J Viral Hepat. 1995; 2: 227-234. [PubMed. 8745314]

Lin C, Thomson JA, Reis CM. Ein zentraler Bereich in der Hepatitis-C-Virus-NS4A-Proteins ermöglicht die Bildung einer aktiven NS3-NS4A Serinprotease-Komplex in vivo und in vitro. J Virol. 1995; 69: 4373-4380. [PMC kostenlose Artikel. PMC189178] [PubMed. 7769699]

Linden BD, Evans MJ, Syder AJ, Wolk B, Tellinghuisen TL, Liu CC, Maruyama T, Hynes RO, Burton DR, McKeating JA, Reis CM. Vollständige Replikation des Hepatitis C-Virus in Zellkultur. Wissenschaft. 2005a; 309: 623-626. [PubMed. 15947137]

Linden BD, Evans MJ, Syder AJ, Wolk B, Tellinghuisen TL, Liu CC, Maruyama T, Hynes RO, Burton DR, McKeating JA, Reis CM. Vollständige Replikation von Hepatitis-C-Virus in Zellkultur. Wissenschaft. 2005b [PubMed. 15947137]

Linden BD, Reis CM. Flaviviridae: Die Viren und deren Replikation. In: KDM Felder BN, Howley PM, Griffin DE, Lamb RA, Martin MA, Roizman B, Strauss SE, Editoren. Fields Virology. Philadelphia: Lippincott- Raven; 2001 pp. 991-1042.

Linden BD, Reis CM. Unravelling Hepatitis-C-Virus-Replikation von Genom zu funktionieren. Natur. 2005; 436: 933-938. [PubMed. 16107832]

Lorenzo LJ, Duenas-Carrera S, Falcon V, Acosta-Rivero N, Gonzalez E, de la Rosa MC, Menendez I, Morales J. Versammlung von verkürzten HCV-Core-Antigen in virusähnliche Partikel in Escherichia coli. Biochem.Biophys.Res.Commun. 2001; 281: 962-965. [PubMed. 11237755]

Lieben RA, Parge HE, Wickersham JA, Hostomsky Z, Habuka N, Moomaw EW, Adachi T, Hostomska Z. Die Kristallstruktur von C-Virus-NS3-Protease-Hepatitis zeigt eine Trypsin-artige Falte und eine strukturelle Zinkbindungsstelle. Zelle. 1996; 87: 331-342. [PubMed. 8861916]

Lozach PY, Amara A, Bartosch B, Virelizier JL, Arenzana-Seisdedos F, Cosset FL, Altmeyer R. C-Typ-Lektine L-SIGN und DC-SIGN-Abscheidung und infektiöse Hepatitis-C-Virus-Pseudopartikel übertragen. J Biol Chem. 2004; 279: 32.035-32.045. [PubMed. 15166245]

Lozach PY, Lortat-Jacob H, de Lacroix de Lavalette A, Staropoli I, Foung S, Amara A, Houles C, Fieschi F, Schwartz O, Virelizier JL, et al. DC-SIGN und L-SIGN sind Rezeptoren mit hoher Affinität für Hepatitis-C-Virus-Glykoprotein E2 binden. J Biol Chem. 2003; 278: 20.358-20.366. [PubMed. 12609975]

Luckow VA, Summers MD. Die Signale wichtig für eine hohe Expression von Fremdgenen in Autographa californica Kernpolyedervirus Expressionsvektoren. Virologie. 1988; 167: 56-71. [PubMed. 3142147]

Ludwig, Lekkerkerker AN, Depla E, Bosman F, Musterungen, RJ, Depraetere S, van Kooyk Y, Geijtenbeek TB. Hepatitis-C-Virus Ziele DCSIGN und L-SIGN lysosomalen Abbau zu entkommen. J Virol. 2004; 78: 8322-8332. [PMC kostenlose Artikel. PMC446128] [PubMed. 15254204]

Lukavsky PJ, Otto GA, Lancaster AM, Sarnow P, Puglisi JD. Strukturen von zwei RNA-Domänen essentiell für Hepatitis-C-Virus IRES-Funktion. Nat Struct Biol. 2000; 7: 1105-1110. [PubMed. 11101890]

Lundin M, Monne M, Widell A, Von Heijne G, Persson MA. Topologie des membranassoziierten Hepatitis-C-Virus-Protein NS4B. J Virol. 2003; 77: 5428-5438. [PMC kostenlose Artikel. PMC153960] [PubMed. 12692244]

Luo G. zelluläre Proteine ​​binden an die Poly (U) Trakt des 3&# X02032; untranslatierte Region von C-Virus-RNA-Genom Hepatitis. Virologie. 1999; 256: 105-118. [PubMed. 10087231]

Luo G. Molecular Virologie des Hepatitis C-Virus. In: Coloacino JM, Heinz BA, Editoren. Hepatitis prevetion und Behandlung. Basel: Birkhausser; 2004 pp. 67-85.

Luo G, Xin S, Cai Z. Rolle des 5&# X02032; -proximal Stem-Loop-Struktur der 5&# X02032; untranslatierten Region in Replikation und Translation von Hepatitis-C-Virus-RNA. J Virol. 2003; 77: 3312-3318. [PMC kostenlose Artikel. PMC149781] [PubMed. 12584356]

Ma H, Leveque V, De Witte A, Li W, Hendricks T, Clausen SM, Cammack N, Klumpp K. Hemmung der nativen Hepatitis-C-Virus-Replikase durch Nukleotid-und Nicht-Nukleosid-Inhibitoren. Virologie. 2005; 332: 8-15. [PubMed. 15661135]

Maillard P, Krawczynski K, J Nitkiewicz, Bronnert C, Sidorkiewicz M, Gounon P, Dubuisson J, Faure G, R Crainic, Budkowska A. nicht umhüllte Nukleocapside von Hepatitis C-Virus im Serum von infizierten Patienten. J Virol. 2001; 75: 8240 bis 8250. [PMC kostenlose Artikel. PMC115068] [PubMed. 11483769]

Maillard P, Lavergne JP, Sibéril S, Faure G, Roohvand F, Petres S, Teillaud JL, Budkowska A. Fcgamma Rezeptor-ähnliche Aktivität von Hepatitis-C-Virus-Kernprotein. J Biol Chem. 2004; 279: 2430-2437. [PubMed. 14610077]

Majeau N, Gagne V, Boivin A, Bolduc M, Majeau JA, Ouellet D, Leclerc D. Die N-terminale Hälfte des Kernproteins des Hepatitis-C-Virus ist für Nucleokapsidbildung ausreichend. J Gen Virol. 2004; 85: 971-981. [PubMed. 15039539]

Wichtige ME, Dahari H, Mihalik K, Puig M, Reis CM, Neumann AU, Feinstone SM. Hepatitis-C-Virus-Kinetik und Wirtsreaktionen mit Krankheit und das Ergebnis der Infektion bei Schimpansen in Verbindung gebracht. Hepatologie. 2004; 39: 1709-1720. [PubMed. 15185313]

Masciopinto F, Campagnoli S, Abrignani S, Uematsu Y, Pileri P. Die kleine extrazellulären Schleife von CD81 ist notwendig für eine optimale Oberflächenexpression der großen Schleife, eine putative HCV-Rezeptor. Virus Res. 2001; 80: 1-10. [PubMed. 11597743]

Masciopinto F, Freer G, Burgio VL, Levy S, Galli-Stampino L, Bendinelli M, Houghton M, Abrignani S, Uematsu Y. Expression von humanen CD81 in transgenen Mäusen, verleiht nicht die Anfälligkeit für Hepatitis-C-Virus-Infektion. Virologie. 2002; 304: 187-196. [PubMed. 12504561]

Matsuura Y, Suzuki T, Suzuki R, Sato M, Aizaki H, Saito I, Miyamura T. Bearbeitung von E1 und E2 Glykoproteine ​​von Hepatitis C Virus in Säugetier- und Insektenzellen exprimiert. Virologie. 1994; 205: 141-150. [PubMed. 7975209]

McLauchlan J. Eigenschaften des Hepatitis-C-Virus-Core-Protein: ein Strukturprotein, das zelluläre Prozesse moduliert. J Viral Hepat. 2000; 7: 2-14. [PubMed. 10718937]

McLauchlan J, Lemberg MK, Hoffnung G, Martoglio B. Intramembranproteolyse fördert den Handel mit Hepatitis-C-Virus-Kernprotein zu Lipidtröpfchen. EMBO J. 2002; 21: 3980-3988. [PMC kostenlose Artikel. PMC126158] [PubMed. 12145199]

Meola A, Sbardellati A, Bruni Ercole B, Cerretani M, Pezzanera M, Ceccacci A, Vitelli A, Levy S, Nicosia A, Traboni C, et al. Bindung von Hepatitis-C-Virus E2 Glykoprotein CD81 korreliert nicht mit Arten Infektion Permissivität. J Virol. 2000; 74: 5933-5938. [PMC kostenlose Artikel. PMC112089] [PubMed. 10846074]

Meyer K, Basu A, Saito K, Ray RB, Ray R. Hemmung der Hepatitis-C-Virus-Protein-Expression Kern in immortalisierten humanen Hepatozyten induziert Cytochrom c unabhängige Erhöhung der Apaf-1 und Caspase-9-Aktivierung für den Zelltod. Virologie. 2005; 336: 198-207. [PubMed. 15892961]

Miller RH, Purcell RH. Hepatitis-C-Virus-Aktien Aminosäuresequenz Ähnlichkeit mit Pestiviren und Flaviviren sowie Mitglieder von zwei Pflanzenvirus Übergruppen. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87: 2057-2061. [PMC kostenlose Artikel. PMC53625] [PubMed. 2156259]

Mizuno M, Yamada G, Tanaka T, Shimotohno K, Takatani M, Tsuji T. Virion-ähnliche Strukturen in HeLa G transfizierten Zellen mit der Volllängensequenz des C-Virus-Genom Hepatitis. Gastroenterology. 1995; 109: 1933-1940. [PubMed. 7498659]

Monazahian M, Böhme I, Bonk S, Koch A, Scholz C, Grethe S, Thomssen R. Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor als Kandidat Rezeptor für Hepatitis-C-Virus. J Med Virol. 1999; 57: 223-229. [PubMed. 10022791]

Moradpour D, Messing V, Bieck E, Friebe P, Gosert R, Blum HE, Barten R, Penín F, Lohmann V. Membranassoziation der RNA-abhängigen RNA-Polymerase ist für Hepatitis-C-Virus-RNA-Replikation wesentlich. J Virol. 2004; 78: 13.278 bis 13.284. [PMC kostenlose Artikel. PMC524999] [PubMed. 15542678]

Moradpour D, Messing V, Funktion Penín F. folgt Form: Die Struktur der N-terminalen Domäne von HCV-NS5A. Hepatologie. 2005; 42: 732-735. [PubMed. 16116650]

Moriya K, Fujie H, Shintani Y, Yotsuyanagi H, Tsutsumi T, Ishibashi K, Matsuura Y, Kimura S, Miyamura T, Koike K. Das Core-Protein des Hepatitis-C-Virus induziert in transgenen Mäusen hepatozellulären Karzinom. Nat Med. 1998; 4: 1065-1067. [PubMed. 9734402]

Moriya K, Yotsuyanagi H, Shintani Y, Fujie H, Ishibashi K, Matsuura Y, Miyamura T, Koike K. Hepatitis-C-Virus-Kernprotein induziert Hepatosteatose in transgenen Mäusen. J Gen Virol. 1997; 78: 1527-1531. [PubMed. 9225025]

Nakajima N, Hijikata M, Yoshikura H, Shimizu YK. Charakterisierung der Langzeitkulturen von Hepatitis C-Virus. J Virol. 1996; 70: 3325-3329. [PMC kostenlose Artikel. PMC190202] [PubMed. 8627819]

Nielsen SU, Bassendine MF, Burt AD, Bevitt DJ, Toms GL. Charakterisierung des Genoms und Strukturproteine ​​des Hepatitis C aus infizierten menschlichen Leber gelöst Virus. J Gen Virol. 2004; 85: 1497-1507. [PMC kostenlose Artikel. PMC1810391] [PubMed. 15166434]

Nolandt O, Kern V, Müller H, Pfaff E, L Theilmann, Welker R, Krausslich HG. Analyse von Hepatitis-C-Virus-Core-Protein-Wechselwirkungsdomänen. J Gen Virol. 1997; 78: 1331-1340. [PubMed. 9191926]

Nunez O, Fernandez-Martinez A, Majano PL, Apolinario A, Gomez-Gonzalo M, Benedicto I, Lopez-Cabrera M, Bosca L, Clemente G, Garcia-Monzon C, Martin-Sanz P. Erhöhte intrahepatischen Cyclooxygenase 2, Matrix Metalloproteinase Rolle von viralen Kern und NS5A-Proteine: 2 und Matrix Metalloproteinase 9 Expression mit fortgeschrittener Lebererkrankung bei chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion assoziiert. Darm. 2004; 53: 1665-1672. [PMC kostenlose Artikel. PMC1774290] [PubMed. 15479690]

Op De Beeck A, Voisset C, Bartosch B, Ciczora Y, Cocquerel L, Keck Z, Foung S, Cosset FL, Dubuisson J. Charakterisierung funktioneller Hepatitis-C-Virushülle Glykoproteine. J Virol. 2004; 78: 2994-3002. [PMC kostenlose Artikel. PMC353750] [PubMed. 14990718]

Otto GA, Lukavsky PJ, Lancaster AM, Sarnow P, Puglisi JD. Ribosomale Proteine ​​vermitteln die Hepatitis-C-Virus IRES-HeLa-40S-Interaktion. RNA. 2002; 8: 913-923. [PMC kostenlose Artikel. PMC1370308] [PubMed. 12166646]

Otto GA, Puglisi JD. Der Weg von HCV-IRES-vermittelte Translationsinitiations. Zelle. 2004; 119: 369-380. [PubMed. 15507208]

Park JS, Yang JM, Min MK. Hepatitis-C-Virus nicht-strukturelle Protein NS4B transformiert NIH3T3 Zellen in Zusammenarbeit mit dem Ha-ras-Onkogen. Biochem.Biophys.Res.Commun. 2000; 267: 581-587. [PubMed. 10631105]

Pawlotsky JM. Hepatitis-C-Virus genetischen Variabilität: pathogene und klinische Implikationen. Clin Liver Dis. 2003; 7: 45-66. [PubMed. 12691458]

Pawlotsky JM. Die Therapie der Hepatitis C: von Empirie zu heilen. Hepatologie. 2006; 43 (Suppl 1): S207-S220. [PubMed. 16447262]

Pawlotsky JM, Germanidis G. Die Nicht-Strukturprotein 5A von Hepatitis C-Virus. J Viral Hepat. 1999; 6: 343-356. [PubMed. 10607250]

Pawlotsky JM, McHutchison JG. Hepatitis C. Entwicklung neuer Medikamente und klinische Studien: Versprechungen und Tücken. Zusammenfassung eines AASLD Hepatitis einzigen Thema Konferenz, Chicago, IL, den 27. Februar&# X02013; 1. März 2003 Hepatologie. 2004; 39: 554-567. [PubMed. 14768012]

Pellerin M, Lopez-Aguirre Y, Penín F, Dhumeaux D, Pawlotsky JM. Hepatitis-C-Virus Quasi-Spezies Variabilität nicht-strukturelle Protein 5A Transkriptionsaktivierung moduliert, indem er auf zellulärer Kompartimentierung von virushost Wechselwirkungen. J Virol. 2004; 78: 4617-4627. [PMC kostenlose Artikel. PMC387712] [PubMed. 15078944]

Penin F, Messing V, Appel N, Ramboarina S, R Montserret, Ficheux D, Blum HE, Barten R, Moradpour D. Aufbau und Funktion der Membran-Ankerdomäne von Hepatitis C virus nonstructural 5A protein. J Biol Chem. 2004a; 279: 40.835-40.843. [PubMed. 15247283]

Penín F, Combet C, Germanidis G, Frainais PO, Deleage G, Pawlotsky JM. Erhaltung der Konformation und positive Ladungen von Hepatitis C-Virus E2-Hüllglykoprotein hypervariablen Region 1 weist auf eine Rolle bei der Zellanheftung. J Virol. 2001; 75: 5703-5710. [PMC kostenlose Artikel. PMC114285] [PubMed. 11356980]

Penín F, Dubuisson J, Rey FA, ​​Moradpour D, Pawlotsky JM. Strukturbiologie des Hepatitis-C-Virus. Hepatologie. 2004b; 39: 5-19. [PubMed. 14752815]

Petit JM, Benichou M, L Duvillard, Jooste V, Bour JB, Minello A, Verges B, Brun JM, Gambert P, Hillon P. Hepatitis-C-Virus-assoziierte hypobetalipoproteinemia ist mit Plasma-Viruslast, Steatose und Leberfibrose korreliert. Am J Gastroenterol. 2003; 98: 1150-1154. [PubMed. 12809841]

Petracca R, Falugi F, G Galli, Norais N, Rosa D, Campagnoli S, Burgio V, Di Stasio E, Giardina B, Houghton M, et al. Struktur-Funktions-Analyse von Hepatitis-C-Virushülle-CD81 bindet. J Virol. 2000; 74: 4824-4830. [PMC kostenlose Artikel. PMC112005] [PubMed. 10775621]

Piccininni S, Varaklioti A, Nardelli M, Dave B, Raney KD, McCarthy JE. Modulation des Hepatitis-C-Virus-RNA-abhängige RNA-Polymerase-Aktivität durch die nicht-strukturellen (NS) 3-Helicase und NS4B Membranprotein. J Biol Chem. 2002; 277: 45670-45679. [PubMed. 12235135]

Pietsch T, Lohmann V, Kaul A, Krieger N, Rinck G, Rutter G, Strand D, Barten R. persistent und transiente Replikation von abendfüllenden Hepatitis C-Virus-Genome in der Zellkultur. J Virol. 2002; 76: 4008-4021. [PMC kostenlose Artikel. PMC136109] [PubMed. 11907240]

Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S, Galli G, Falugi F, Petracca R, Weiner AJ, Houghton M, Rosa D, Grandi G, Abrignani S. Bindung von Hepatitis-C-Virus zu CD81. Wissenschaft. 1998; 282: 938-941. [PubMed. 9794763]

Pohlmann S, Zhang J, Baribaud F, Chen Z, Leslie GJ, Lin G, Granelli- Piperno A, Doms RW, Reis CM, McKeating JA. Hepatitis-C-Virus-Glykoproteine ​​interagieren mit DC-SIGN und DC-SIGNR. J Virol. 2003; 77: 4070-4080. [PMC kostenlose Artikel. PMC150620] [PubMed. 12634366]

Polyak SJ, Khabar KS, Paschal DM, Ezelle HJ, Duverlie G, Barber GN, Levy DE, Mukaida N, Gretsch DR. Hepatitis-C-Virus nicht-strukturellen 5A Protein induziert Interleukin-8, was zu einer teilweisen Hemmung der Interferon-induzierte antivirale Antwort. J Virol. 2001; 75: 6095-6106. [PMC kostenlose Artikel. PMC114325] [PubMed. 11390611]

Polyak SJ, Paschal DM, McArdle S, Gale MJ Jr, Moradpour D, Gretsch DR. Charakterisierung der Wirkungen von Hepatitis C virus nonstructural 5A Proteinexpression in menschlichen Zelllinien und auf Interferon-sensitive Virusreplikation. Hepatologie. 1999; 29: 1262-1271. [PubMed. 10094974]

Ray RB, Lagging LM, Meyer K, Steele R, Ray R. Transkriptions-Regulation von zellulären und viralen Promotoren durch das Hepatitis-C-Virus-Core-Protein. Virus Res. 1995; 37: 209-220. [PubMed. 8533458]

Roccasecca R, Ansuini H, Vitelli A, Meola A, Scarselli E, Acali S, Pezzanera M, Ercole BB, McKeating J, Yagnik A, et al. Bindung des Hepatitis C-Virus E2 Glykoprotein CD81 ist stammspezifisch und wird durch ein komplexes Zusammenspiel von hypervariablen Regionen 1 und 2 J Virol moduliert. 2003; 77: 1856-1867. [PMC kostenlose Artikel. PMC140892] [PubMed. 12525620]

Rosa D, Campagnoli S, Moretto C, Guenzi E, Cousens L, Chin M, Dong C, Weiner AJ, Lau JY, Choo QL, et al. Ein quantitativer Test neutralisierenden Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus zu ermitteln: cytofluorimetric Beurteilung Hüllglykoprotein 2 -Bindung an Zielzellen. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 1759-1763. [PMC kostenlose Artikel. PMC39854] [PubMed. 8700831]

Sakai A, Claire MS, Faulk K, Govindarajan S, Emerson SU, Purcell RH, Bukh J. Die p7 Polypeptid von Hepatitis-C-Virus ist kritisch für die Infektiosität und enthält funktionell wichtigen Genotyp-spezifischen Sequenzen. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 11646-11651. [PMC kostenlose Artikel. PMC208812] [PubMed. 14504405]

Sakamuro D, Furukawa T, Takegami T. Hepatitis-C-Virus nicht-strukturelle Protein NS3 verwandelt NIH 3T3-Zellen. J Virol. 1995; 69: 3893-3896. [PMC kostenlose Artikel. PMC189112] [PubMed. 7745741]

Santolini E, G Migliaccio, La Monica N. Biosynthesis und biochemischen Eigenschaften des Hepatitis C Virus-Kernprotein. J Virol. 1994; 68: 3631-3641. [PMC kostenlose Artikel. PMC236867] [PubMed. 8189501]

Santolini E, Pacini L, Fipaldini C, Migliaccio G, Monica N. Das NS2 Protein von Hepatitis C-Virus ist ein Transmembran-Polypeptid ist. J Virol. 1995; 69: 7461-7471. [PMC kostenlose Artikel. PMC189684] [PubMed. 7494252]

Satoh S, Hirota M, Noguchi T, Hijikata M, Handa H, Shimotohno K. Cleavage of hepatitis C virus nonstructural 5A protein durch eine Caspase-ähnliche Protease (n) in Säugerzellen. Virologie. 2000; 270: 476-487. [PubMed. 10793006]

Saunier B, Triyatni M, L Ulianich, Maruvada P, Yen P, LD Kohn. Rolle des Asialoglycoprotein-Rezeptor bei der Bindung und Eintritt von Hepatitis-C-Virus-Strukturproteine ​​in kultivierten humanen Hepatozyten. J Virol. 2003; 77: 546-559. [PMC kostenlose Artikel. PMC140572] [PubMed. 12477859]

Scarselli E, Ansuini H, Cerino R, Roccasecca RM, Acali S, Filocamo G, Traboni C, Nicosia A, Cortese R, Vitelli A. Der menschliche Scavenger-Rezeptor Klasse B Typ I ist ein neuer Kandidat Rezeptor für das Hepatitis-C-Virus. EMBO J. 2002; 21: 5017-5025. [PMC kostenlose Artikel. PMC129051] [PubMed. 12356718]

Schmidt-Mende J, Bieck E, Hugle T, Penín F, Reis CM, Blum HE, Moradpour D. Bestimmungsfaktoren für die Membranassoziation des Hepatitis-C-Virus-RNA-abhängige RNA-Polymerase. J Biol Chem. 2001; 276: 44.052-44.063. [PubMed. 11557752]

Schwer B, Ren S, Pietsch T, J Kartenbeck, Kaehlcke K, R Bartenschlager, Yen TS, Ott M. Targeting von Hepatitis-C-Virus-Core-Protein an die Mitochondrien durch eine neuartige C-terminalen Lokalisierung Motiv. J Virol. 2004; 78: 7958-7968. [PMC kostenlose Artikel. PMC446112] [PubMed. 15254168]

Serafino A, Valli MB, Alessandrini A, Ponzetto A, Carloni G, Bertolini L. Mikroskopische Beobachtungen von Viruspartikeln innerhalb Hepatitis C virusinfected humanen B-lymphoblastoiden Zelllinie. Res Virol. 1997; 148: 153-159. [PubMed. 9108618]

Serafino A, Valli MB, Andreola F, Crema A, Ravagnan G, L Bertolini, Vorgeschlagene Carloni G. Rolle der Golgi-Apparat und endoplasmatisches Retikulum für entscheidenden Stellen der Replikation der Hepatitis C-Virus in humanen lymphoblastoiden Zellen in vitro infiziert. J Med Virol. 2003; 70: 31-41. [PubMed. 12629641]

Shi ST, Lee KJ, Aizaki H, Hwang SB, Lai MM. Hepatitis-C-Virus-RNA-Replikation erfolgt auf einem seifenbeständige Membran, die mit Caveolin-2 cofractionates. J Virol. 2003; 77: 4160-4168. [PMC kostenlose Artikel. PMC150636] [PubMed. 12634374]

Shih CM, Lo SJ, Miyamura T, Chen SY, Lee YH. Suppression von Hepatitis-B-Virus-Expression und Replikation durch C Virus-Kernprotein Hepatitis in Huh-7 Zellen. J Virol. 1993; 67: 5823 bis 5832. [PMC kostenlose Artikel. PMC238000] [PubMed. 8396658]

Shimakami T, Hijikata M, Luo H, Ma YY, Kaneko S, Shimotohno K, Murakami S. Effekt der Interaktion zwischen Hepatitis-C-Virus NS5A und NS5B auf Hepatitis-C-Virus-RNA-Replikation mit dem C-Virus-Replikon Hepatitis. J Virol. 2004; 78: 2738-2748. [PMC kostenlose Artikel. PMC353754] [PubMed. 14990694]

Shimizu YK, Feinstone SM, Kohara M, Purcell RH, Yoshikura H. Hepatitis-C-Virus: Nachweis von intrazellulären Viruspartikel durch Elektronenmikroskopie. Hepatologie. 1996; 23: 205-209. [PubMed. 8591842]

Shimizu YK, Igarashi H, Kanematu T, K Fujiwara, Wong DC, Purcell RH, Yoshikura H. Sequenzanalyse des Hepatitis-C-Virus-Genoms gewonnen aus Serum, Leber und peripheren mononukleären Blutzellen von infizierten Schimpansen. J Virol. 1997; 71: 5769-5773. [PMC kostenlose Artikel. PMC191830] [PubMed. 9223464]

Shimoike T, Mimori S, Tani H, Matsuura Y, Miyamura T. Wechselwirkung von C-Virus-Kernprotein Hepatitis mit viralen Sense-RNA und Unterdrückung seiner Übersetzung. J Virol. 1999; 73: 9718-9725. [PMC kostenlose Artikel. PMC113018] [PubMed. 10559281]

Silber DL, Wang N, Xiao X, Hoch AR. High-Density-Lipoprotein (HDL) Partikelaufnahme durch Scavenger-Rezeptor Klasse B Typ 1 führt zur selektiven Sortierung von HDL-Cholesterin aus Protein und polarisierte Cholesterin-Sekretion vermittelt. J Biol Chem. 2001; 276: 25287-25293. [PubMed. 11301333]

Simons JN, Leary TP, Dawson GJ, Pilot-Matias TJ, Muerhoff AS, Schlauder GG, Desai SM, Mushahwar IK. Isolierung neuer Virus-ähnliche Sequenzen mit humanen Hepatitis assoziiert. Nat Med. 1995a; 1: 564-569. [PubMed. 7585124]

Simons JN, Pilot-Matias TJ, Leary TP, Dawson GJ, Desai SM, Schlauder GG, Muerhoff AS, Erker JC, Buijk SL Chalmers ML, et al. Identifizierung von zwei Flavivirus-ähnliche Genome in der GB Hepatitis-Agent. Proc Natl Acad Sci USA. 1995b; 92: 3401-3405. [PMC kostenlose Artikel. PMC42174] [PubMed. 7724574]

Sizova DV, Kolupaeva VG, Pestova TV, Shatsky IN, Hellen CU. Spezifische Wechselwirkung von eukaryotischen Translationsinitiationsfaktor 3 mit dem 5&# X02032; nichttranslatierte Regionen des Hepatitis-C-Virus und KSP-Virus-RNAs. J Virol. 1998; 72: 4775-4782. [PMC kostenlose Artikel. PMC110013] [PubMed. 9573242]

Spahn CM, Kieft JS, Grassucci RA, Penczek PA, Zhou K, Doudna JA, Frank J. Hepatitis C-Virus IRES RNA-induzierten Änderungen in der Konformation des 40s ribosomalen Untereinheit. Wissenschaft. 2001; 291: 1959-1962. [PubMed. 11239155]

Spangberg K, Schwartz S. Poly (C) -bindende Protein interagiert mit dem Hepatitis-C-Virus-5&# X02032; untranslatierten Region. J Gen Virol. 1999; 80: 1371-1376. [PubMed. 10374953]

Sumpter R Jr, Loo YM, Foy E, Li K, Yoneyama M, Fujita T, Zitrone SM, Gale M Jr. Regulierung intrazelluläre antivirale Abwehr und Permissivität auf Hepatitis-C-Virus-RNA-Replikation durch eine zelluläre RNA-Helikase RIG-I. J Virol. 2005; 79: 2689-2699. [PMC kostenlose Artikel. PMC548482] [PubMed. 15708988]

Suzuki R, Matsuura Y, Suzuki T, Ando A, Chiba J, Harada S, Saito I, Miyamura T. Kernlokalisation des verkürzten C-Virus-Kernprotein Hepatitis mit seiner hydrophoben C-Terminus gelöscht. J Gen Virol. 1995; 76: 53-61. [PubMed. 7844542]

Suzuki R, Sakamoto S, Tsutsumi T, Rikimaru A, Tanaka K, Shimoike T, Moriishi K, Iwasaki T, Mizumoto K, Matsuura Y, et al. Molekulare Determinanten für subzelluläre Lokalisierung von Hepatitis-C-Virus-Kernprotein. J Virol. 2005; 79: 1271-1281. [PMC kostenlose Artikel. PMC538550] [PubMed. 15613354]

Tai CL, Chi WK, Chen DS, Hwang LH. Die Helikase-Aktivität mit dem Hepatitis-C-Virus nicht-strukturelle Protein 3 (NS3) J Virol verbunden. 1996; 70: 8477 bis 8484. [PMC kostenlose Artikel. PMC190938] [PubMed. 8970970]

Takahashi K, Kishimoto S, Yoshizawa H, Okamoto H, Yoshikawa A, Mishiro S. p26-Protein und 33-nm-Teilchen mit dem Nukleokapsid von Hepatitis C Virus aus der Zirkulation von infizierten Wirten gewonnen verbunden. Virologie. 1992; 191: 431-434. [PubMed. 1329328]

Tan SL, Katze MG. Wie Hepatitis-C-Virus wirkt der Interferonantwort: die Jury auf NS5A steht noch aus. Virologie. 2001; 284: 1-12. [PubMed. 11352662]

Tanaka T, Kato N, Cho MJ, Shimotohno K. Eine neue Sequenz in der 3 gefunden&# X02032; Terminus des C-Virus-Genom Hepatitis. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1995; 215: 744-749. [PubMed. 7488017]

Tanaka T, Kato N, Cho MJ, Sugiyama K, Shimotohno K. Aufbau des 3&# X02032; -Terminus des C-Virus-Genoms Hepatitis. J Virol. 1996; 70: 3307-3312. [PMC kostenlose Artikel. PMC190199] [PubMed. 8627816]

Tanaka Y, Shimoike T, Ishii K, Suzuki R, Suzuki T, Ushijima H, Matsuura Y, Miyamura T. selektive Bindung von C-Virus-Kernprotein Hepatitis synthetischen Oligonukleotiden an die 5 entspricht,&# X02032; untranslatierte Region des viralen Genoms. Virologie. 2000; 270: 229-236. [PubMed. 10772995]

Tanji Y, Hijikata M, Satoh S, Kaneko T, Shimotohno K. Hepatitis-C-Virus-codierte Nicht-Struktur-Protein NS4A hat vielfältige Funktionen in der viralen Proteinverarbeitung. J Virol. 1995; 69: 1575-1581. [PMC kostenlose Artikel. PMC188752] [PubMed. 7853491]

Tellinghuisen TL, Marcotrigiano J, Gorbalenya AE, Reis CM. Die NS5A-Protein des Hepatitis-C-Virus ist ein Zink Metalloprotein. J Biol Chem. 2004; 279: 48.576-48.587. [PubMed. 15339921]

Tellinghuisen TL, Marcotrigiano J, Reis CM. Struktur der Zink-Bindungsdomäne eines wesentlichen Bestandteil des C-Virus-Replikase-Hepatitis. Natur. 2005; 435: 374-379. [PMC kostenlose Artikel. PMC1440517] [PubMed. 15902263]

Tellinghuisen TL, Reis CM. Die Interaktion zwischen Hepatitis-C-Virus-Proteinen und Wirtszellfaktoren. Curr Opin Microbiol. 2002; 5: 419-427. [PubMed. 12160863]

Thomssen R, Bonk S, Propfe C, Heermann KH, Kochel HG, Uy A. Association of hepatitis C virus in Humanseren mit beta-Lipoprotein. Med Microbiol Immunol (Berl) 1992; 181: 293-300. [PubMed. 1335546]

Thurner C, C Witwer, Hofacker IL, Stadler PF. Konservierte RNA-Sekundärstrukturen in Flaviviridae Genome. J Gen Virol. 2004; 85: 1113-1124. [PubMed. 15105528]

Tomei L, Failla C, Santolini E, De Francesco R, La Monica N. NS3 ist ein für die Verarbeitung von Hepatitis-C-Virus-Polyprotein erforderlich Serinprotease. J Virol. 1993; 67: 4017-4026. [PMC kostenlose Artikel. PMC237769] [PubMed. 7685406]

Trestard A, Bacq Y, Buzelay L, Dubois F, F Barin, Goudeau A, Roingeard P. Ultrastrukturelle und physikochemische Charakterisierung des Virus Hepatitis C aus dem Serum eines Patienten agammaglobulinemic gewonnen. Arch Virol. 1998; 143: 2241-2245. [PubMed. 9856105]

Tu H, Gao L, Shi ST, Taylor DR, Yang T, Mircheff AK, Wen Y, Gorbalenya AE, Hwang SB, Lai MM. Hepatitis-C-Virus-RNA-Polymerase und NS5A-Komplex mit einem SNARE-ähnliches Protein. Virologie. 1999; 263: 30- 41. [PubMed. 10544080]

Voisset C, Callens N, Blanchard E, Op De Beeck A, Dubuisson J, Vu-Dac N. Lipoproteine ​​hoher Dichte erleichtern Eintrag Hepatitis-C-Virus durch den I. B-Typ-Scavenger-Rezeptor Klasse J Biol Chem. 2005; 280: 7793-7799. [PubMed. 15632171]

Wakita T, Pietschmann T, Kato T, Datum T, Miyamoto M, Zhao Z, Murthy K, Habermann A, Krausslich HG, Mizokami M, et al. Produktion von infektiösen Hepatitis-C-Virus in Gewebekultur aus einer klonierten viralen Genoms. Nat Med. 2005; 11: 791-796. [PMC kostenlose Artikel. PMC2918402] [PubMed. 15951748]

Walewski JL, Keller TR, Stump DD, AD Zweig. Der Nachweis für eine neue in einem überlappenden Leserahmen codiert Hepatitis-C-Virus-Antigen. RNA. 2001; 7: 710-721. [PMC kostenlose Artikel. PMC1370123] [PubMed. 11350035]

Walker CM. Vergleichs Merkmale des Hepatitis C-Virus-Infektion in Menschen und Schimpansen. Springer Semin Immunopathol. 1997; 19: 85-98. [PubMed. 9266633]

Wang C, Gale M Jr, Keller BC, Huang H, Brown MS, Goldstein JL, Ye J. Identifizierung von FbL2 als geranylgeranyliert zelluläres Protein, die für Hepatitis-C-Virus-RNA-Replikation. Mol Cell. 2005a; 18: 425-434. [PubMed. 15893726]

Wang C, Le SY, Ali N, Siddiqui A. Ein RNA-Pseudoknoten ist ein wesentliches Strukturelement der IRES in der Hepatitis-C-Virus befindet sich 5&# X02032; nichtkodierende Region. RNA. 1995; 1: 526-537. [PMC kostenlose Artikel. PMC1482419] [PubMed. 7489514]

Wang H, Shen XT, Ye R, Lan SY, Xiang L, Yuan ZH. Rollen des Polypyrimidintrakt und 3&# X02032; nicht-kodierende Region von Hepatitis-C-Virus-RNA im IRES-vermittelte Übersetzung. Arch Virol. 2005b; 150: 1085-1099. [PubMed. 15747050]

Watashi K, Ishii N, Hijikata M, Inoue D, Murata T, Miyanari Y, Shimotohno K. Cyclophilin B ist ein Funktionsregulator von Hepatitis C-Virus-RNA-Polymerase. Mol Cell. 2005; 19: 111-122. [PubMed. 15989969]

AJ Weiner, Christopherson C, Halle JE, Bonino F, Saracco G, Brunetto MR, Crawford K, Marion CD, Crawford KA, Venkatakrishna S, et al. Sequenzvariation in der Hepatitis-C-Virus-Isolate. J Hepatol. 1991; 13 (Suppl 4): S6-14. [PubMed. 1668332]

Wünsch S, MEDH JD, Klinzmann D, Schmidt WN, Stapleton JT. Charakterisierung von Hepatitis-C-Virus (HCV) und HCV E2 Interaktion mit CD81 und dem Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor. J Virol. 2000; 74: 10.055 bis 10.062. [PMC kostenlose Artikel. PMC102044] [PubMed. 11024134]

Xiang J, Wünsch S, George SL, Klinzman D, Schmidt WN, LaBrecque DR, Stapleton JT. Rekombinantes Hepatitis C Virus-ähnliche Partikel durch Baculovirus exprimiert: utility in zellbindenden und Antikörpernachweistests. J Med Virol. 2002; 68: 537-543. [PubMed. 12376962]

Yagnik AT, Lahm A, Meola A, Roccasecca RM, Ercole BB, Nicosia A, Tramontano A. Ein Modell für die C-Virushülle Hepatitis-Glykoprotein E2. Proteine. 2000; 40: 355-366. [PubMed. 10861927]

Yamaga AK, Ou JH. Membrantopologie des Hepatitis-C-Virus-NS2 Protein. J Biol Chem. 2002; 277: 33228-33234. [PubMed. 12082096]

Yan Y, Li Y, Munshi S, Sardana V, Cole JL, Sardana M, Steinkuehler C, Tomei L, De Francesco R, Kuo LC, Chen Z. Komplex von NS3-Protease und NS4A-Peptid von BK-Stamm Hepatitis-C-Virus: a 2.2 eine Auflösung Struktur in einer hexagonalen Kristallform. Protein Sci. 1998; 7: 837-847. [PMC kostenlose Artikel. PMC2143993] [PubMed. 9568891]

Yao N, Hesson T, Kabel-M, Hong Z, Kwong AD, Le HV, Weber PC. Struktur des Hepatitis C-Virus-RNA-Helicase-Domäne. Nat Struct Biol. 1997; 4: 463-467. [PubMed. 9187654]

Yasui K, Wakita T, Tsukiyama-Kohara K, Funahashi SI, Ichikawa M, Kajita T, Moradpour D, Wands JR, Kohara M. Die native Form und Reifung des Hepatitis-C-Virus-Core-Protein. J Virol. 1998; 72: 6048-6055. [PMC kostenlose Artikel. PMC110410] [PubMed. 9621068]

Ye J, Wang C, Sumpter R Jr, Brown MS, Goldstein JL, Gale M Jr. Störung der Hepatitis-C-Virus-RNA-Replikation durch Hemmung des Wirtsproteins Geranylgeranylierung. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 15.865-15.870. [PMC kostenlose Artikel. PMC307659] [PubMed. 14668447]

Yi M, Zitrone SM. 3&# X02032; nicht-translatierte RNA-Signale für die Replikation von Hepatitis C-Virus-RNA benötigt. J Virol. 2003a; 77: 3557-3568. [PMC kostenlose Artikel. PMC149512] [PubMed. 12610131]

Yi M, Zitrone SM. Struktur-Funktions-Analyse der 3&# X02032; Stem-Loop von Hepatitis-C-Virus genomische RNA und ihre Rolle in der viralen RNA replication. RNA. 2003b; 9: 331-345. [PMC kostenlose Artikel. PMC1370400] [PubMed. 12592007]

Yoshikura H, Hijikata M, Nakajima N, Shimizu YK. Replikation von Hepatitis C-Virus. J Viral Hepat. 1996; 3: 3-10. [PubMed. 8736234]

Sie S, Stump DD, Filiale AD, Reis CM. Ein cis-wirkende Replikationselement in der Sequenz, die die NS5B RNA-abhängige RNA-Polymerase ist für Hepatitis C-Virus-RNA-Replikation erforderlich. J Virol. 2004; 78: 1352-1366. [PMC kostenlose Artikel. PMC321395] [PubMed. 14722290]

Yuasa T, Ishikawa G, Manabe S, Sekiguchi S, Takeuchi K, Miyamura T. Die Partikelgröße des Hepatitis C-Virus durch Filtration durch mikroporöse regenerierte Cellulosefaser geschätzt. J Gen Virol. 1991; 72: 2021-2024. [PubMed. 1714947]

Zhang C, Cai Z, Kim YC, Kumar R, Yuan F, Shi PY, Kao C, Luo G. Stimulation von Hepatitis C-Virus (HCV) Nicht-Strukturprotein 3 (NS3) Helicase-Aktivität durch die NS3-Protease-Domäne und von HCV RNA- abhängige RNA-Polymerase. J Virol. 2005; 79: 8687-8697. [PMC kostenlose Artikel. PMC1168731] [PubMed. 15994762]

Zhang J, Yamada O, Yoshida H, Iwai T, Araki H. Autogen-translationale Hemmung des Kernproteins: Implikation für Schalter von Übersetzung RNA-Replikation in Hepatitis C-Virus. Virologie. 2002; 293: 141-150. [PubMed. 11853407]

Zhong J, Gastaminza P, Cheng G, Kapadia S, Kato T, Burton DR, Wieland SF, Uprichard SL, Wakita T, Chisari FV. Robust Hepatitis C-Virusinfektion in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 9294-9299. [PMC kostenlose Artikel. PMC1166622] [PubMed. 15939869]

Zhong W, Uss AS, Ferrari E, Lau JY, Hong Z. de novo Initiation der RNA-Synthese durch C virus nonstructural protein 5B Polymerase Hepatitis. J Virol. 2000; 74: 2017-2022. [PMC kostenlose Artikel. PMC111680] [PubMed. 10644375]

Zibert A, Kraas W, Meisel H, Jung G, M. Roggendorf Epitopkartierung von Antikörpern, die gegen hypervariablen Region 1 in akuten selbstregelnd und chronischen Infektionen durch Hepatitis-C-Virus. J Virol. 1997; 71: 4123 bis 4127. [PMC kostenlose Artikel. PMC191569] [PubMed. 9094694]

ZUSAMMENHÄNGENDE POSTS

  • Ursachen von Hepatitis C, Hepatitis Typ c.

    Ursachen von Hepatitis C Alle sechs Genotypen des Hepatitis-C-Virus gelten als Ursachen von Hepatitis C sein Das Virus ist in der Lage Leberzellen aus dem Blut zu geben und dann diese Zellen…

  • Hepatitis C Häufig gestellte Fragen …

    Amplicor HCV-Monitor # 153; Quantiplex HCV-RNA (bDNA) PCR und andere Tests, um direkt Virus erkennen sind Tests nicht zugelassen und sind auf einer Forschungsbasis zur Verfügung. Eine einzige…

  • Hepatitis C Management Getriebe …

    Wie kam ich this disease? Häufig Kann niemand genau sagen, wann und Wie ein Patient erworben HCV, ist obwohl es in der Regel Eine Belichtungs Geschichte, sterben auf wahrscheinlichste Zeit…

  • Hepatitis-B-Erkrankung, Hepatitis B Erkrankung.

    Was ist Hepatitis? Online Q EIN Bewertet Juli 2016 F: Was ist Hepatitis? EIN: Hepatitis ist eine Entzündung der Leber. Der Zustand kann selbstlimitierend sein oder kann zu Fibrose (Vernarbung),…

  • Hepatitis C Rash, mit Hepatitis C leben.

    Kann Hepatitis C durch Hautkontakt übertragen werden? Hepatitis C ist in erster Linie durch den Zugang zu einer Person zu verbreiten, die Blut infiziert hat. Dies kann über eine Bluttransfusion…

  • Hepatitis B (HBV, Hep B) Symptome …

    Hepatitis B (HBV, Hep B) Quick Guide Hepatitis C, Hepatitis B und Hepatitis A: Symptome, Ursachen, Behandlung Wie ist das Hepatitis-B-Virus Ausbreitung (übertragen)? Hepatitis B wird verbreitet…